CD24外泌体药物的发明能给重症医学和慢性感染领域带来那些改变?

CD24外泌体药物：重塑重症医学与慢性感染治疗的潜力

CD24，一个看似微不足道的细胞表面糖蛋白，正在悄然引发一场医学革命，尤其是在重症医学和慢性感染这两个充满挑战的领域。由CD24介导的外泌体，作为细胞间通讯的信使，其药物化潜力的挖掘，预示着我们能以一种前所未有的精准和有效的方式干预疾病进程。这不仅仅是现有疗法的补充，更是对治疗理念的根本性革新。

重症医学：从“救火员”到“消防员”的转变

重症医学的核心目标是应对危及生命的急性疾病，例如败血症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以及多器官功能障碍综合征（MODS）。这些疾病往往涉及复杂的炎症风暴、免疫失调和组织损伤。目前，临床治疗主要集中在器官支持、抗感染和抗炎，但其效果往往受限于炎症级联反应的广泛性和不可控性。

CD24外泌体药物的出现，有望将重症医学从“救火员”的角色，提升到更主动的“消防员”境界：

精准调控炎症反应，终结“失控的免疫”： 败血症等危重症的致命性，很大程度上源于失控的免疫反应，即免疫系统过度激活，反过来攻击自身组织。CD24在调节免疫细胞活化和功能中扮演着关键角色。研究表明，CD24表达的改变可以影响T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞的增殖、分化和细胞因子释放。
具体而言，CD24外泌体药物可以被设计成：
抑制促炎细胞因子的释放： 通过靶向巨噬细胞等免疫细胞，CD24外泌体可以诱导其表达免疫抑制性分子，从而减少IL1β、TNFα、IL6等“坏”细胞因子的产生，遏制炎症风暴的进一步升级。这就像是给失控的火焰注入阻燃剂。
促进免疫耐受： 在某些情况下，重症会伴随免疫麻痹，导致身体无法有效清除病原体。CD24外泌体也可以被设计成诱导免疫耐受，帮助身体在清除病原体的同时，避免过度免疫损伤。这有点像在救火的同时，也考虑到了火灾过后的重建。
保护血管内皮屏障： 败血症和ARDS中，血管内皮损伤是导致器官功能障碍的重要原因。CD24在外泌体中的存在，可以被用来稳定血管内皮细胞，减少通透性，防止炎症细胞和液体渗漏到组织中，从而保护肺、肾等关键器官。

修复组织损伤，加速康复进程： 重症后的恢复过程漫长且充满挑战，常常伴随着组织纤维化、器官功能不全等后遗症。CD24外泌体在促进组织修复方面也展现出巨大潜力。
例如，CD24外泌体可以：
刺激成纤维细胞和内皮细胞的增殖与迁移： 这对于受损组织的修复和新血管的生成至关重要。
调节细胞外基质的重塑： 帮助受损组织恢复其正常结构和功能。
减少纤维化： 预防或减轻重症后常见的器官纤维化，从而改善长期预后。

实现“精准打击”，降低副作用： 与传统广谱抗炎药或免疫抑制剂不同，CD24外泌体药物可以被精准设计，靶向特定的免疫细胞亚群或病理通路。这意味着，我们可以在不牺牲身体其他正常免疫功能的前提下，有效地控制病理反应。这就像是指挥精确的特种部队，只对目标进行打击，避免了“误伤”。

慢性感染：从“围堵”到“清除”的策略升级

慢性感染，如结核病、HIV、慢性乙肝等，其病原体往往具有强大的免疫逃逸能力，且能在体内潜伏，导致长期的炎症和组织损伤，甚至癌变。现有的治疗手段，如抗生素或抗病毒药物，往往面临耐药性、疗程长、副作用大以及难以彻底清除病原体等问题。

CD24外泌体药物为慢性感染的治疗带来了全新的视角，有望将治疗策略从“围堵”转向“清除”：

重塑“失衡的免疫”，激活“休眠的战士”： 慢性感染的一个重要特征是免疫系统与病原体之间的“拉锯战”。病原体通过各种机制逃避免疫系统的清除，导致免疫反应的持续不充分或失调。CD24外泌体可以帮助“唤醒”被压制的免疫反应，让身体更有效地对抗病原体。
具体来说，CD24外泌体药物可以：
增强T细胞的杀伤力： 慢性感染的清除很大程度上依赖于细胞毒性T细胞（CTL）的功能。CD24外泌体可以通过调节T细胞的激活和效应功能，提高CTL对感染细胞的杀伤效率。
重塑巨噬细胞功能： 巨噬细胞在清除病原体和抗原呈递中扮演关键角色。CD24外泌体可以帮助将促炎性的M1型巨噬细胞重塑为具有抗原呈递和清除能力的M1型巨噬细胞，或激活某些具有抗病毒功能的巨噬细胞亚型。
促进抗体介导的免疫： 对于一些病毒感染，激活B细胞产生特异性抗体至关重要。CD24外泌体也可以调节B细胞的发育和功能，从而增强抗体反应。

打破免疫耐受，对抗“隐身”的病原体： 某些慢性感染，如HIV，病原体能够巧妙地隐藏在细胞内，逃避免疫系统的识别，或者诱导免疫耐受。CD24外泌体可以作为一种“示踪剂”或“信号放大器”，帮助免疫系统更好地识别和清除这些“隐身”的病原体。
例如，CD24外泌体可以：
作为药物递送载体： 将抗病毒药物或核酸（如siRNA、shRNA）精准递送到感染细胞内部，提高药物的靶向性和疗效，同时减少全身性副作用。
促进抗原暴露： 帮助感染细胞更好地向免疫系统呈递病原体抗原，从而诱导更强的免疫反应。

提供“长效免疫记忆”，预防复发： 慢性感染的另一个难题是容易复发。CD24外泌体有望帮助建立更持久、更有效的免疫记忆。
这意味着： 接受CD24外泌体治疗的患者，其体内可能形成对病原体更具反应性的记忆细胞，在未来面对再次感染时，能更快、更强地作出反应，从而降低复发的风险。

总结来说，CD24外泌体药物的发明，不仅仅是为重症医学和慢性感染领域提供了新的工具，更是带来了深刻的治疗理念转变。

在重症医学领域， 我们将有机会从被动应对炎症风暴，转变为主动调控免疫反应，保护关键器官，加速患者康复，降低死亡率和长期后遗症。
在慢性感染领域， 我们将能够更有效地激活患者自身的免疫系统，打破病原体的免疫逃逸策略，实现更彻底的病原体清除，甚至预防疾病的复发。

当然，这项技术仍处于早期发展阶段，未来的研究还需要克服许多挑战，包括外泌体生产的规模化、药物的稳定性、递送效率以及长期的安全性等。但可以预见的是，CD24外泌体药物一旦成熟，必将为人类健康带来革命性的突破，尤其是在这些亟需创新疗法的领域。这不再是科幻电影中的场景，而是医学前沿正在发生的真实变革。

首先，以色列的这个EXO-CD24(CD24外泌体药物)只进行了一期、二期临床试验，总共纳入一百余个新冠危重症病例，样本量过小。

并且以色列在2020年3月中旬开始开始快速跟随中国、韩国予以全国进行严格社区隔离、医院对COVID19确诊及疑似患者应收尽收集中隔离治疗的措施，与英国、美国、瑞典的放任政策大相径庭，所以在EXO-CD24一、二期临床试验中也没有设置不进行治疗的对照组，而是对所在医院收治的全部危重症患者知情同意后进行EXO-CD24给药治疗，并通过自身对照来评估疗效。这样从伦理角度是以人民生命为中心，但是从科学实验的角度确实对药物本身效果的证明就大打折扣了。

所以单从对药物效果评价的角度来看，在三期临床试验结果出来以前，对这个药物效果的宣传更多是以色列政府为了提振其本国国内抗疫信心而进行的内宣，对以色列以外的地方都没什么参考意义。

EXO-CD24这个药物一开始也不是为了治疗COVID19研发的，一开始是针对于慢性肺部感染急性加重和细菌性脓毒血症在进行临床试验，直到2020年9月才突然想到这个药物可能可以用于COVID19危重症的治疗，追加了相关的临床试验，在一期临床试验自身对照中取得“大部分入组患者在三至五天内脱离呼吸机，全部入组患者最终康复”的效果，随后才被批准对以色列所有COVID19危重症患者广泛进行二期临床试验。

从基础机制上来说，CD24作为一个参与免疫调节的细胞黏附因子，主要在一些调节性T细胞类群和另外一些抗原呈递细胞上高表达，广泛参与诱导巨噬细胞、中心粒细胞向发生细菌病毒感染、肿瘤、自体细胞损伤的地方驱化转移。

但是相对于大多数功能专一的细胞黏附因子，CD24参与的细胞相互作用比较多，广泛的调节免疫细胞。同时又与CD28等广泛激活免疫细胞诱导免疫反应的细胞黏附因子不同，CD24对免疫反应的调节比较复杂。

在细菌、病毒感染所致脓毒血症、慢性肺部感染后期的急性加重期、慢性病毒感染导致的肝硬化和组织纤维化等领域，既往的回顾性临床研究和动物模型研究，都显示高表达CD24对脓毒血症中的免疫细胞驱化障碍、慢性肺部感染后期的急性加重期的细胞因子风暴和免疫细胞比例失调、慢性病毒感染导致的肝硬化和组织纤维化中的异常呈纤维化修复，都具有抑制的作用。

在对多种肿瘤的研究中，发现肿瘤细胞高表达CD24，可以帮肿瘤细胞诱导周边免疫反应降低、欺骗巨噬细胞，而使肿瘤细胞逃逸免疫攻击。据此也认为高表达CD24具有免疫抑制作用。

但是与此同时，在类风湿、系统性红斑狼疮、多发性硬化，以及放化疗相关自体免疫纤维化损伤的动物模型中，CD24的表达增高又被发现是发生自体免疫攻击和异常纤维化的必要的前提应因素。CD24表达增高本身并不能引起类风湿、系统性红斑狼疮、多发性硬化、放化疗相关自体免疫纤维化损伤的动物模型中的自体免疫攻击和异常纤维化，但是敲除掉动物造血干细胞中表达CD24的基因，可以阻止类风湿、系统性红斑狼疮、多发性硬化、放化疗相关自体免疫纤维化损伤的动物模型中的自体免疫攻击和异常纤维化的发生。

所以，CD24对免疫和自体免疫损伤的作用可以是复杂的。从目前的研究总结来看：

在细菌病毒等外来病原体感染、以及其它类型的非自体免疫性慢性炎症的情况下，CD24可以在不完全降低免疫反应的情况下，调节免疫并抑制自体免疫损伤和组织纤维化。

在肿瘤的情况下，CD24可以通过抑制免疫反应帮助一些肿瘤细胞逃逸免疫细胞的追查，导致肿瘤扩散。

在自体免疫疾病的情况下，CD24则有可能加强自体免疫损伤和组织纤维化。

回到对CD24外泌体药物本身的分析。

如果在EXO-CD24的三期临床中，纳入更广泛的入组人群、在不同医疗水平背景的不同地区广泛进行临床试验以后，仍然能对大多数COVID19危重症病例取得较好的治疗效果，并且基于标准的临床研究程序通过有效性评价，那么不仅对COVID19危重症的治疗，对于整个重症医学，未来对于各种类型的免疫因子风暴、重症脓毒血症、慢性病毒感染所致纤维化等领域的治疗都可能会带来治愈率的提升。并且相对于糖皮质激素等药物的副作用小非常多。

但是从上面的对于CD24基础机制的分析也可以看出几点：

一方面，在CD24外泌体的使用以外，早期严密观察疾病进展速度尽早区分轻症重症、积极使用呼吸机等积极的基础治疗，是危重症患者存活的主要因素，CD24外泌体在这些因素基础上起效，而在错误的时机使用和缺乏支持治疗，反而可能使CD24外泌体产生抑制免疫反应的反作用。良好的医疗基础设施和医务人员培训、对患者疾病进展情况积极的观察监控，是使CD24外泌体药物能够起效的基础。也正是这样，扩大范围进行三期临床试验后效果评价的结果很可能不会和一期二期临床试验一样好。

另一方面，即使CD24外泌体药物对重症感染和感染相关慢性纤维化的效果很好，也需要评估其在患者同时患有肿瘤或自体免疫疾病时带来副作用的可能性，通过病例汇总分析综合考虑风险获益，给出使用的指南方案。