Novartis 公司新药 LCZ696/Entresto 通过审核对治疗心力衰竭有什么重要意义？

关注本题已久，一直不敢贸然作答。直到今天拜读 Thomas Morrow 医师发表于《Managed Care》的文章《

》，顿觉寻获诺华心衰新药 Entresto（valsartan/sacubitril）最神奇的一块拼图。

事实上，我在

下留言，认为「这两种药物可能不是简单的复方」，其实完全直觉使然——这样的复方组合，多少不符合我对商业药物研发的认识。Thomas Morrow 的文章，证实我的猜测可能正确，也恰恰印证

印象中，该复方制剂所谓「1+1>2」的精妙之处。而该药物研发背后的一些故事，相信有助于大家理解这一点。

血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂之路

1975 年，施贵宝公司率先合成卡托普利（captopril），血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）正式登上历史舞台。之后的数十年间，心衰的药物治疗几乎止步不前，始终绕不开肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的组合，即神经内分泌治疗。

然后事实上，上世纪 70 年代同期，科学家们已经发现了第二条有望治疗心衰的通路，即脑啡肽酶（neprilysin），其具有降解内源性血管活性肽类物质的能力。科学家们合成了专门拮抗脑啡肽酶的化合物，却发现它们对高血压、心衰的作用微乎其微，或许因为这类药物能够同时影响血管收缩及血管舒张两类肽类物质。

随后，科学家们试图将脑啡肽酶拮抗剂与 ACEI 合二为一，期望改善脑啡肽酶抑制剂对血管舒张的拮抗，譬如施贵宝的

。不幸的是，这类药物的安全性问题严重，尤其是血管性水肿和气道阻塞，严重时甚至危及生命。一时间，通过脑啡肽酶通路干预心衰似乎走到了尽头。

峰回路转出现在脑啡肽酶抑制剂 sacubitril 与血管紧张素受体阻断剂（ARB）缬沙坦（valsartan）结合之际。诺华代号 LCZ696 的复方药物，设计本意是希望 ARB 不再影响血管缓激肽（bradykinin）的代谢，而 ACEI 导致后者过量，正是无数先驱安全性问题的罪魁祸首。临床研究的结果令人振奋，名为

的研究在中期随访约 27 个月时，即因疗效显著提前中止：治疗组研究主要终点，因心衰死亡、住院的风险均下降约 20%，全因死亡风险下降约 16%；而血管性水肿的发生率仅为 0.1%，患者终止用药的发生率甚至低于依那普利组，提示安全性同样出众。

更完整的历史，Morrow 医师推荐了另一篇综述文章《

》，作者是哈佛知名心血管疾病专家 Eugene Braunwald。

由此可见，sacubitril 和 valsartan 的复方，并非诺华骗取临床试验成功的作弊手段，搭车售卖老药的奇技淫巧，而是作用机制互补的必然选择。单用 sacubitril 无效，单用 valsartan 也未必胜得了金标准 ACEI，但两者一旦结合，确实达到了 1+1>2 的效果——而这正是 Entresto 的「奇妙」之处。

必须承认，临床研究存在局限性，如患者人群的单一化，观察结果多为短期，对 Entresto 的临床研究（特别是 pivital 研究）抱有谨慎的态度情有可原。近年来真实世界（real world）证据的兴起，很好地与其形成互补。然而，就目前已有的数据和证据，无论在药物机制，抑或临床研究背景下，Entresto 无疑都取得了巨大的突破，而这恰恰使心衰患者燃起新的希望。循证医学时代，相信随着证据的积累，历史最终将给 Entresto 一个合适的评价。

外一则：关于剂量

至于临床研究的剂量问题，目前 FDA 批准的 Entresto 共有三种剂量剂型：24mg/26mg、49mg/51mg、97mg/103mg（均为 sacubitril/valsartan），分别对应 PARADIGM-IF 研究中的 50mg/100mg/200mg 剂量，一天两次。

根据 PARADIGM-HF 研究方案，Entresto 注册研究的目的是取代 ACEI 成为充血性心力衰竭新的治疗标准，所以对照组选择了依那普利，每天 20mg，来自 1991 年的 SOLVD-treatment 研究，

也已经指出为欧洲心衰指南的推荐剂量。既然是

，作为对照组本身并无不妥，哪怕使用 Entresto 最大剂量比较，毕竟其目标剂量就是每天 400mg。如果仅仅是当中缬沙坦的作用，欧洲心衰指南不会紧紧抱着 ACEI 不放啊？另外，研究中允许根据患者耐受性下调研究药物剂量，20mg 的依那普利与 400mg 的 Entresto 安全性也就大致相当，前者再加量恐怕患者停药率更高。

在治疗组、对照组剂量问题上耍花样，也就拜唐苹骗骗国人，如果还认为诺华拿来骗 FDA、EMA，只能说他们完全不了解 FDA 的学术水平……

2015 年 12 月 14 日更新

路透社

，英国 NICE 机构已推荐 Entresto 作为性价比优良的选择治疗心衰。

延伸阅读

1. PARADIGM-HF 研究方案
   
2. PARAGON-HF 注册页面
   
3. Ruilope LM, Dukat A, Bohm M, Lacourciere Y, Gong J, Lefkowitz MP. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet 2010;375:1255-1266.
4. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012;380:1387-1395.