恒瑞医药公告「美国 FDA 称无法基于目前的数据批准普那布林 NDA」，释放了哪些信号？原因是什么？

恒瑞医药公告“美国 FDA 称无法基于目前的数据批准普那布林 NDA”，这是一个非常关键且重要的信息，释放了多重信号，并指向了其背后的原因。下面我将详细解读：

恒瑞医药公告“美国 FDA 称无法基于目前的数据批准普那布林 NDA”释放的信号：

1. 对恒瑞医药的短期负面影响：

股价下跌与市值蒸发： 这是最直接的影响。FDA 的决定无疑会对投资者的信心造成打击，导致恒瑞医药股价的短期大幅下跌，市值也随之缩水。市场对新药获批的预期落空，直接体现在了股票价格上。
研发投入的短期损失： 普那布林是恒瑞医药重要的在研产品之一，公司为此投入了大量的研发资金和人力。此次NDA被拒，意味着这些投入在短期内无法转化为商业收益，对公司的现金流和盈利能力造成短期压力。
上市时间延后，市场竞争加剧： 新药上市时间表的延后，意味着恒瑞医药失去了一个抢占市场先机的机会。在这个过程中，竞争对手可能会推出类似或更好的药物，从而削弱普那布林未来上市后的竞争力。
士气和信心的影响： 对于一个创新药企业而言，FDA的拒批会对内部团队的士气和信心造成一定影响。特别是对于普那布林这样寄予厚望的项目，可能会让研发人员和管理层感到沮丧。

2. 对恒瑞医药长期发展战略的挑战：

创新药研发路径的挑战： FDA的决定也反映了恒瑞医药在创新药研发和临床试验设计方面可能存在的不足。这不仅仅是普那布林一个产品的问题，也可能提示恒瑞医药需要反思其整体的研发策略和流程。
国际化战略的挑战： 普那布林作为恒瑞医药试图进军美国市场的关键产品，其NDA被拒直接影响了公司的国际化战略步伐。这表明恒瑞医药在熟悉和遵循国际主流医药市场的监管要求方面仍有提升空间。
对后续产品审评的潜在影响： 虽然每个产品的审评都是独立的，但FDA的负面反馈可能会在一定程度上影响未来恒瑞医药其他产品的审评。监管机构可能会对恒瑞医药的临床试验设计、数据质量等方面持有更高的审慎态度。
资本市场和融资的潜在影响： 长期来看，多次或重大的FDA拒批可能会影响恒瑞医药在资本市场的融资能力和吸引力。投资者可能会更加谨慎，对公司的风险评估也会提高。

3. 行业层面的信号：

国内药企出海的挑战依然严峻： 普那布林NDA被拒，是国内创新药企业“出海”过程中又一个被广泛关注的案例。这再次提醒行业，要成功打入国际市场，不仅需要有好的产品，更需要符合国际最高标准的研发、生产和管理体系。
FDA审评标准的严格性： FDA作为全球最权威的药品监管机构之一，其审评标准非常严格。任何数据上的不足或不清晰之处，都有可能导致NDA被拒。这为所有希望在美国市场获得批准的药企敲响了警钟。
“中国创新”的质量和规范性需要提升： 虽然中国创新药的研发能力在快速提升，但与国际顶尖水平相比，在临床设计、数据质量、监管沟通等方面仍存在差距。普那布林事件也从侧面反映了这一点。
临床终点和疗效证据的重要性： FDA关注的是药物是否能够为患者带来确切的、可量化的临床获益。如果现有数据未能充分证明这些，即便在一些次要终点上显示出积极信号，也可能无法获得批准。

普那布林NDA被拒的可能原因：

公告中提到“无法基于目前的数据批准”，这暗示了FDA在审阅NDA时，对恒瑞医药提交的临床试验数据存在疑问或认为其未能充分满足上市要求。具体原因可能包括以下几个方面（通常是多个因素叠加）：

1. 疗效证据不足或不确定：

主要临床终点未达到预设统计学显著性： 这是最常见的原因。临床试验通常会设定一些主要疗效终点（如总生存期OS、无进展生存期PFS、客观缓解率ORR等）。如果试验结果显示这些终点与对照组相比，没有达到统计学上的显著差异，或者差异太小不足以支持上市，FDA就可能拒绝批准。
次要终点数据支持力度不够： 即使主要终点未能达到显著性，一些积极的次要终点数据可能会提供一些支持。但如果这些次要终点数据也存在争议，或者样本量太小不足以得出可靠结论，那么整体证据链就会显得薄弱。
亚组分析结果不一致或不可靠： 有时药物在一个整体人群中效果不明显，但在特定亚组（如某个基因突变人群、特定年龄段等）中效果显著。然而，如果这些亚组分析不是事先设定好的，或者样本量太小，FDA可能会认为其可靠性较低，难以作为批准的依据。
与现有治疗方案的比较优势不明显： 即使普那布林本身有疗效，如果与市场上已有的同类药物相比，其优势不够突出（如疗效差异不大、副作用更大、价格更高），FDA也可能持谨慎态度。

2. 安全性数据存在疑虑：

出现未预见的严重不良事件（SAE）： 临床试验中可能会出现一些不良事件。如果普那布林在试验中出现了一些严重且未能得到很好解释或控制的不良反应，或者这些不良反应的发生率高于同类药物，FDA可能会对其安全性表示担忧。
安全性数据不完整或不充分： FDA要求对药物的安全性进行全面的评估，包括短期和长期不良反应、药物相互作用等。如果恒瑞医药提交的安全数据存在遗漏、不清晰或样本量不足以支持安全性的判断，都可能导致被拒。
风险获益比不具吸引力： 即使药物有疗效，但如果其带来的风险（不良事件）明显大于获益，FDA也不会批准。

3. 临床试验设计或执行问题：

试验设计存在缺陷： 例如，样本量不足以达到统计学效力，随机化或盲法执行不到位，对照组选择不当，或者纳入和排除标准过于严格/宽松，都可能影响试验结果的可靠性。
临床试验数据质量不高： 数据记录不规范、数据缺失严重、数据处理方法不当，或者数据分析存在错误，都会降低数据的可信度，从而影响FDA的审评。
方案偏离（Protocol Deviations）过多： 如果临床试验在执行过程中出现大量偏离预设方案的情况，且这些偏离可能影响试验结果的解释，FDA可能会因此质疑试验的有效性。
受试者招募问题： 例如，招募的患者人群与目标人群不匹配，或者招募的患者数量远低于预期，可能影响试验的代表性。

4. 注册申报文件不完善或不符合要求：

CMC（化学、制造和控制）文件不合规： FDA不仅关注药物的疗效和安全性，也高度重视药物的生产质量。如果恒瑞医药在药物的生产工艺、质量控制、稳定性等方面存在问题，未达到FDA的要求，也可能被拒。
缺乏对关键问题的充分解答： 在审评过程中，FDA可能会向药企提出疑问。如果恒瑞医药未能提供令FDA满意的解释或补充数据来解答这些疑问，最终可能导致被拒。
申报文件格式或内容不规范： 虽然可能性相对较低，但申报文件未能完全按照FDA的格式和要求提交，也可能造成审评延迟甚至被拒。

5. 监管沟通不足或策略失误：

未能与FDA进行充分有效的沟通： 在临床试验过程中，及时与FDA进行沟通并了解其关注点至关重要。如果恒瑞医药未能与FDA建立良好的沟通机制，未能提前预判并解决FDA的疑虑，可能会导致最终审评时出现意外。
对FDA审评要求的理解存在偏差： 不同的国家和地区有不同的药品审评标准和偏好。如果恒瑞医药在理解和满足美国FDA特定要求方面存在偏差，也可能导致申报失败。

总结来说，普那布林NDA被拒是一个复杂的事件，通常是多方面因素综合作用的结果。 它既是恒瑞医药自身需要面对的挑战，也为整个国内创新药行业敲响了警钟。接下来，恒瑞医药需要认真分析FDA的反馈意见，找出具体问题所在，并制定后续的改进计划，这可能包括补充临床试验、优化试验设计、加强数据分析和生产质量控制等，以期最终能够获得批准。

首先，它这个实验是单臂实验，缺少双盲对照，而它却申报了一个超大适应症范围，意图对所有化疗药都可以进行联用，可它却用这么小样本数，单单一款多西他赛，二，三期总共才几百例入组患者，单臂，无对照组，超宽适应症，这些都是无法说服FDA的硬伤。现在世面上有许多升白素类药物和促红素，它要是有足够的信心，就应该进行双盲对照实验，而非单臂实验，而且，这实验虽然做的是中美双报，可是四分之三以上的病例都是中国人，美国样本显得太少，你美国样本数那么少，却想要拿美国的上市批文，虽说美国人也承认中国产生的临床数据，但他们难免心里嘀咕犯狐疑，所以要求补充临床实验，也是合情合理的规则范围内。

他们要想获批，恐怕最好的办法就是做头对头的比对实验，这样才有足够的说服力，或者缩小适应症联用药，现在治疗肺癌，乳腺癌之类的主流用药太多了，多西他赛并非主流先进药物，那么多单抗，PD1，小分子替尼类都大名鼎鼎，他却试图只用一个多西他赛就拿下，显然不够严谨，更缺乏说服力，作为一种辅助用药，无法证明确切的临床获益，肯定很难得到认可，这又不是新冠之类的紧急事件。有意思的是，美国拒绝了NDA，现在踢到中国这边，中国会率先批准吗？

一夜蒸发60%的市值，美股真tm刺激。估计之前就已经被人盯上了，等审评结果一出，精准做空。

普那布林此次提交NDA的试验主要基于一项PROTECTIVE-2 三期注册临床试验：

PROTECTIVE-2 phase 3 是一项双盲、主动控制的全球注册研究。本研究旨在作为一项优势研究，比较在21天周期内使用多西他赛、阿霉素和环磷酰胺（TAC）治疗的乳腺癌患者中，plinabulin（40 mg，化疗第1天剂量）+非格司亭（6 mg，化疗第2天剂量）与单药非格司亭（6 mg，化疗第2天剂量）的安全性和有效性。

数据显示：研究达到了主要终点，4级中性粒细胞减少症的预防率在统计学上显著提高（从13.6%提高到31.5%，p=0.0015），并达到了所有关键次要终点，包括严重中性粒细胞减少症（DSN）持续时间和中性粒细胞绝对计数（ANC）最低点。此外，联合用药降低了发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生率和严重程度以及FN患者的发病率和住院时间等临床并发症。联合用药的耐受性良好，与单独使用非格司亭相比，联合用药的4级治疗紧急不良事件（TEAE）减少20%以上。

FDA审评结果的原话是：

The FDA’s CRL indicated that the results of the single registrational trial (106 Phase 3) was not sufficiently robust to demonstrate benefit and that a second well controlled trial would be required to satisfy the substantial evidence requirement to support the CIN indication。

个人觉得FDA会拒的原因可能主要是：1）三期入组人数太少，实验组和对照组也就50+患者，一个全球注册临床这个人数也太少了，直接影响数据的说服力；2）虽说是全球多中心临床试验，但是90%的患者来自中国，你要去美国上市，拿这么多中国患者的数据显然也不那么可信。

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通常病人在化疗之后，会注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）来促进白细胞生成，增加化疗病人的免疫力。但G-CSF主要是在化疗之后的第二周起作用，化疗后的第1周被认为是“中性粒细胞减少脆弱性空窗期”，超过75%的化疗引起的中性粒细胞减少（CIN）并发症在期间发生，包括发热性中性粒细胞减少、感染、住院和死亡。

普那布林是第一个寻求FDA批准的药物，它有可能通过在第1周内预防CIN的发生和进展来填补这一空窗期。因此，如PROTECTIVE-2 phase 3 研究所示，联合plinabulin和G-CSF可能最大限度地保护患者的整个化疗周期。

在美国，每年有11万名接受化疗的患者在发生CIN后住院，CIN是一种严重的副作用，增加了感染发热（也称为FN）的风险。由于疫情，美国NCCC肿瘤治疗指南扩大了预防性G-CSFs的使用，包括非格司亭，之前是仅仅限于高危患者（化疗FN率＞20%），现在也可以包括中等风险患者（FN率在10-20%之间），以减少与CIN有关的医院/急诊就诊的次数。NCCN肿瘤治疗指南的修订有效地增加了美国每年约46万名癌症患者的化疗市场。

此外，在中国60%的肿瘤患者都是用化疗来治疗的，由此带来的CIN有关患者也非常多。普那布林瞄准的市场确实很诱人，但越是如此宽泛的适应症，审评要求也势必更严格。

普那布林同时也提交了中国的上市申请，现在压力来到了CDE这边了。不过今天2022年新增医保目录出来了，连971这样的“神药”也进了医保，确实刷新三观。说不定普那布林也会有类似的惊喜。

普那布林是恒瑞今年飘扬总复出之后的第一个BD项目，首付款、股权投资以及里程碑付款加起来10亿+，算是一个很大的package了。普那布林被FDA拒了之后，恒瑞第二天开盘之前就出公告澄清自己只是付了首付款，后续股权投资还没交割，反正求生欲还是很强的。只是希望，恒瑞的BD和出海战略不要因为这首战失利就受到影响，该走的路还是要走的。