什么是「光遗传学」，其研究进程与未来的应用前景如何？
光照下的心灵操控：光遗传学的崛起与未来
想象一下，我们的大脑，这个亿万神经元交织而成的复杂网络，能够被精准地“调控”，如同乐手拨动琴弦，奏响特定的旋律。这不是科幻小说里的情节，而是光遗传学（Optogenetics）正在描绘的现实。这项革命性的技术，通过光来控制细胞的活动，尤其在神经科学领域，正以前所未有的方式解锁着大脑的奥秘，并预示着一系列激动人心的未来应用。
光遗传学：一束光，一场革命
简单来说，光遗传学是一种利用光来控制特定细胞活动的技术。它巧妙地结合了遗传学和光学，核心在于将对光敏感的蛋白（通常来源于藻类或其他微生物）基因引入到我们想要操控的细胞中。当这些细胞被特定波长的光照射时，这些蛋白就会发生构象变化，从而开启或关闭细胞的离子通道，改变细胞膜电位，进而影响细胞的兴奋性。
举个例子，神经元是我们大脑和神经系统的基本工作单元，它们通过电信号进行交流。在光遗传学中，科学家们可以将控制“开启”神经元活动的基因（例如，来自藻类的视紫红质）引入到特定的神经元群体中。一旦这些神经元被基因改造，当科学家用蓝光照射时，这些神经元就会被激活，就像按下了“开”的按钮。反之，如果引入的是控制“关闭”神经元活动的基因（例如，来自细菌的光门控离子通道），那么用黄光照射就能抑制这些神经元的活动。
研究进程：从理论到实践的飞跃
光遗传学的概念并非凭空出现，它的发展是科学家们多年探索的结晶。
早期萌芽（20世纪末 21世纪初）： 科学家们早已知道光敏蛋白的存在，并对其功能有所了解。然而，如何将这些蛋白精确地投放到特定细胞，并有效地调控细胞活动，是当时面临的巨大挑战。基因工程技术的进步，特别是病毒载体的开发，为将外源基因递送到目标细胞提供了可能。
关键突破（2005年左右）： 德国科学家卡尔·戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）及其团队的开创性工作，标志着光遗传学研究进入了一个全新的时代。他们成功地将视紫红质（Channelrhodopsin2，ChR2）等光敏蛋白的基因导入到哺乳动物的神经元中，并证明了通过光照可以精确地激活这些神经元。这是光遗传学首次在复杂生物体中展现其强大的精确控制能力。
技术优化与拓展： 随着研究的深入，科学家们不断优化技术。
更广泛的光敏蛋白库： 除了ChR2，研究人员还发现了更多具有不同光敏性、不同激活/抑制机制的蛋白，例如细菌视紫红质（Halorhodopsin，NpHR）用于抑制神经元活动，以及聚合的门控离子通道（GABAARs）等。这使得光遗传学能够实现更精细的双向控制。
更精确的光投递： 为了将光精确地投递到大脑深处的特定区域，科学家们开发了微型LED、光纤和可植入的光导器件。这些工具使得在清醒、自由活动的动物模型中进行光遗传学实验成为可能。
基因递送的改进： 腺相关病毒（AAV）等病毒载体的广泛应用，为基因的有效递送提供了可靠的途径，并且不同的AAV血清型可以靶向不同的细胞类型。
与脑成像技术的结合： 将光遗传学与脑电图（EEG）、多电极记录、钙成像等技术结合，使得科学家们能够同时监测和操控神经活动，从而更全面地理解神经回路的功能。
未来的应用前景：重塑生命科学与医学
光遗传学的研究进程，如同打开了一扇通往未知世界的大门，其未来的应用前景广阔且令人振奋。
1. 深入理解大脑功能：
解析神经回路： 大脑的许多功能，如学习、记忆、情绪和运动，都依赖于复杂的神经回路。光遗传学能够精确地激活或抑制特定的神经元群体，帮助科学家们揭示哪些神经元在执行特定任务时起作用，以及它们之间的连接和信息传递方式。
因果关系研究： 传统的研究方法多是观察性，难以确定神经活动与行为之间的因果关系。光遗传学则允许科学家主动改变神经活动，从而直接验证其对行为的影响，这为理解脑疾病的病理机制提供了强有力的工具。
开发新型神经科学工具： 除了控制神经元，光遗传学技术也在不断拓展，例如开发能够读取神经活动的光传感器（如GCaMP），与操控技术相结合，将提供更全面的神经活动解析能力。
2. 治疗神经系统疾病：
帕金森病： 帕金森病是由脑中特定区域神经元退化导致的多巴胺缺乏引起的。光遗传学有望通过激活替代神经元或重编程其他细胞来恢复多巴胺能神经元的活动，从而改善运动功能。
癫痫： 癫痫是由于大脑异常的电活动引起的。光遗传学可以用来精确抑制过度兴奋的神经元，从而阻止或减轻癫痫发作。
精神疾病： 抑郁症、焦虑症、精神分裂症等精神疾病的病因复杂，与大脑特定神经环路的异常活动密切相关。光遗传学有望通过调节这些异常的神经回路，为治疗这些疾病提供新的思路和手段。
疼痛管理： 慢性疼痛可能与神经信号传导异常有关。光遗传学可以用来关闭传递疼痛信号的特定神经元，从而提供有效的止痛效果。
视力修复： 许多失明的原因是视网膜感光细胞（视锥细胞和视杆细胞）的损伤。科学家们正在探索将光敏蛋白基因导入到视网膜的其他细胞（如双极细胞或神经节细胞）中，使其能够响应光信号，从而恢复部分视力。
脑损伤与康复： 创伤性脑损伤、中风等都可能导致神经功能障碍。光遗传学可能有助于促进神经再生、重塑受损的神经回路，加速康复过程。
3. 药物研发与递送：
靶向药物激活： 科学家们可以将光敏蛋白与药物分子结合，设计“光敏药物”。只有当特定区域被特定光照射时，药物才会被激活，从而实现药物的精准递送，减少副作用。
药物筛选： 光遗传学可以用于快速、高通量地筛选可能影响神经元活动的化合物，加速新药的研发进程。
4. 生物工程与合成生物学：
细胞通信的控制： 除了神经元，光遗传学也可以应用于其他细胞类型，例如控制干细胞的分化、免疫细胞的激活等，为再生医学和免疫疗法提供新的工具。
人工神经网络的构建： 在更长远的未来，光遗传学甚至可能被用于构建人工神经网络，模拟大脑的计算能力。
挑战与伦理考量：
尽管前景光明，光遗传学在走向临床应用的过程中仍面临一些挑战：
基因递送的安全性与特异性： 如何安全、高效地将光敏蛋白基因递送到目标细胞，并确保其长期稳定表达，是临床应用的关键。
光穿透深度： 光在组织中的穿透深度有限，对于大脑深处区域的操控仍然需要更先进的光投递技术。
长期效应的评估： 基因改造的长期效应、免疫反应等都需要进一步的深入研究。
伦理问题： 操纵生物体的基因和神经活动，尤其是涉及人类，必然会引发深刻的伦理讨论，包括隐私、自主权以及潜在的滥用风险。
结语：
光遗传学，这门融合了光、基因与生物学智慧的学科，正在以前所未有的力量推动着我们对生命，特别是对大脑的理解。它不仅为基础科学研究提供了强大的新工具，更在为治疗诸多难以攻克的疾病点燃希望。虽然前方的道路仍然充满挑战，但凭借持续的创新和审慎的思考，我们有理由相信，光遗传学将深刻地改变我们认识和干预生命进程的方式，为人类健康和福祉带来革命性的突破。这束来自实验室的光，必将照亮未来的无限可能。
想象一下，我们的大脑，这个亿万神经元交织而成的复杂网络，能够被精准地“调控”，如同乐手拨动琴弦，奏响特定的旋律。这不是科幻小说里的情节，而是光遗传学（Optogenetics）正在描绘的现实。这项革命性的技术，通过光来控制细胞的活动，尤其在神经科学领域，正以前所未有的方式解锁着大脑的奥秘，并预示着一系列激动人心的未来应用。
光遗传学：一束光，一场革命
简单来说，光遗传学是一种利用光来控制特定细胞活动的技术。它巧妙地结合了遗传学和光学，核心在于将对光敏感的蛋白（通常来源于藻类或其他微生物）基因引入到我们想要操控的细胞中。当这些细胞被特定波长的光照射时，这些蛋白就会发生构象变化，从而开启或关闭细胞的离子通道，改变细胞膜电位，进而影响细胞的兴奋性。
举个例子，神经元是我们大脑和神经系统的基本工作单元，它们通过电信号进行交流。在光遗传学中，科学家们可以将控制“开启”神经元活动的基因（例如，来自藻类的视紫红质）引入到特定的神经元群体中。一旦这些神经元被基因改造，当科学家用蓝光照射时，这些神经元就会被激活，就像按下了“开”的按钮。反之，如果引入的是控制“关闭”神经元活动的基因（例如，来自细菌的光门控离子通道），那么用黄光照射就能抑制这些神经元的活动。
研究进程：从理论到实践的飞跃
光遗传学的概念并非凭空出现，它的发展是科学家们多年探索的结晶。
早期萌芽（20世纪末 21世纪初）： 科学家们早已知道光敏蛋白的存在，并对其功能有所了解。然而，如何将这些蛋白精确地投放到特定细胞，并有效地调控细胞活动，是当时面临的巨大挑战。基因工程技术的进步，特别是病毒载体的开发，为将外源基因递送到目标细胞提供了可能。
关键突破（2005年左右）： 德国科学家卡尔·戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）及其团队的开创性工作，标志着光遗传学研究进入了一个全新的时代。他们成功地将视紫红质（Channelrhodopsin2，ChR2）等光敏蛋白的基因导入到哺乳动物的神经元中，并证明了通过光照可以精确地激活这些神经元。这是光遗传学首次在复杂生物体中展现其强大的精确控制能力。
技术优化与拓展： 随着研究的深入，科学家们不断优化技术。
更广泛的光敏蛋白库： 除了ChR2，研究人员还发现了更多具有不同光敏性、不同激活/抑制机制的蛋白，例如细菌视紫红质（Halorhodopsin，NpHR）用于抑制神经元活动，以及聚合的门控离子通道（GABAARs）等。这使得光遗传学能够实现更精细的双向控制。
更精确的光投递： 为了将光精确地投递到大脑深处的特定区域，科学家们开发了微型LED、光纤和可植入的光导器件。这些工具使得在清醒、自由活动的动物模型中进行光遗传学实验成为可能。
基因递送的改进： 腺相关病毒（AAV）等病毒载体的广泛应用，为基因的有效递送提供了可靠的途径，并且不同的AAV血清型可以靶向不同的细胞类型。
与脑成像技术的结合： 将光遗传学与脑电图（EEG）、多电极记录、钙成像等技术结合，使得科学家们能够同时监测和操控神经活动，从而更全面地理解神经回路的功能。
未来的应用前景：重塑生命科学与医学
光遗传学的研究进程，如同打开了一扇通往未知世界的大门，其未来的应用前景广阔且令人振奋。
1. 深入理解大脑功能：
解析神经回路： 大脑的许多功能，如学习、记忆、情绪和运动，都依赖于复杂的神经回路。光遗传学能够精确地激活或抑制特定的神经元群体，帮助科学家们揭示哪些神经元在执行特定任务时起作用，以及它们之间的连接和信息传递方式。
因果关系研究： 传统的研究方法多是观察性，难以确定神经活动与行为之间的因果关系。光遗传学则允许科学家主动改变神经活动，从而直接验证其对行为的影响，这为理解脑疾病的病理机制提供了强有力的工具。
开发新型神经科学工具： 除了控制神经元，光遗传学技术也在不断拓展，例如开发能够读取神经活动的光传感器（如GCaMP），与操控技术相结合，将提供更全面的神经活动解析能力。
2. 治疗神经系统疾病：
帕金森病： 帕金森病是由脑中特定区域神经元退化导致的多巴胺缺乏引起的。光遗传学有望通过激活替代神经元或重编程其他细胞来恢复多巴胺能神经元的活动，从而改善运动功能。
癫痫： 癫痫是由于大脑异常的电活动引起的。光遗传学可以用来精确抑制过度兴奋的神经元，从而阻止或减轻癫痫发作。
精神疾病： 抑郁症、焦虑症、精神分裂症等精神疾病的病因复杂，与大脑特定神经环路的异常活动密切相关。光遗传学有望通过调节这些异常的神经回路，为治疗这些疾病提供新的思路和手段。
疼痛管理： 慢性疼痛可能与神经信号传导异常有关。光遗传学可以用来关闭传递疼痛信号的特定神经元，从而提供有效的止痛效果。
视力修复： 许多失明的原因是视网膜感光细胞（视锥细胞和视杆细胞）的损伤。科学家们正在探索将光敏蛋白基因导入到视网膜的其他细胞（如双极细胞或神经节细胞）中，使其能够响应光信号，从而恢复部分视力。
脑损伤与康复： 创伤性脑损伤、中风等都可能导致神经功能障碍。光遗传学可能有助于促进神经再生、重塑受损的神经回路，加速康复过程。
3. 药物研发与递送：
靶向药物激活： 科学家们可以将光敏蛋白与药物分子结合，设计“光敏药物”。只有当特定区域被特定光照射时，药物才会被激活，从而实现药物的精准递送，减少副作用。
药物筛选： 光遗传学可以用于快速、高通量地筛选可能影响神经元活动的化合物，加速新药的研发进程。
4. 生物工程与合成生物学：
细胞通信的控制： 除了神经元，光遗传学也可以应用于其他细胞类型，例如控制干细胞的分化、免疫细胞的激活等，为再生医学和免疫疗法提供新的工具。
人工神经网络的构建： 在更长远的未来，光遗传学甚至可能被用于构建人工神经网络，模拟大脑的计算能力。
挑战与伦理考量：
尽管前景光明，光遗传学在走向临床应用的过程中仍面临一些挑战：
基因递送的安全性与特异性： 如何安全、高效地将光敏蛋白基因递送到目标细胞，并确保其长期稳定表达，是临床应用的关键。
光穿透深度： 光在组织中的穿透深度有限，对于大脑深处区域的操控仍然需要更先进的光投递技术。
长期效应的评估： 基因改造的长期效应、免疫反应等都需要进一步的深入研究。
伦理问题： 操纵生物体的基因和神经活动，尤其是涉及人类，必然会引发深刻的伦理讨论，包括隐私、自主权以及潜在的滥用风险。
结语：
光遗传学，这门融合了光、基因与生物学智慧的学科，正在以前所未有的力量推动着我们对生命，特别是对大脑的理解。它不仅为基础科学研究提供了强大的新工具，更在为治疗诸多难以攻克的疾病点燃希望。虽然前方的道路仍然充满挑战，但凭借持续的创新和审慎的思考，我们有理由相信，光遗传学将深刻地改变我们认识和干预生命进程的方式，为人类健康和福祉带来革命性的突破。这束来自实验室的光，必将照亮未来的无限可能。
网友意见
“光遗传学（Optogenetics）”是遗传学和光学的结合，是个多义词，通常表示“用光控制经过基因改造表达光敏离子通道的神经细胞”的生物技术，包括“发现赋予生物光反应性的基因并将其插入其它生物特定细胞”“将光脉冲精确发射到活的复杂生物体深处”“将不同的光敏蛋白定位到特定的细胞类型”“用于评估光控制效果的数值项目与仪器”等。
这个术语也可以表示“对经过基因改造表达荧光之类特征的神经细胞的活动进行光学监测”和“利用光对神经细胞之外的细胞的经过基因改造的生化途径进行控制”。
光遗传学技术可在数毫秒内改变组织培养物或活动物体内若干个神经细胞的兴奋或抑制状态，影响自由移动的活动物的行为，对研究正常大脑功能和各种脑部疾病十分重要。由于“脑袋上插着机器”的观感问题，该技术有时被西方民间描述为“用光控制大脑”的阴谋论。
- 在哺乳动物体内应用光遗传学技术，需要通过颅骨手术插入光纤，在人身上做有一定的障碍。
1979 年，诺贝尔奖获得者弗朗西斯·克里克 (Francis Crick) 在《科学美国人》上的一篇文章中提出，当时神经科学面临的主要挑战之一是“控制大脑中的一种细胞，并同时保持其他细胞不变”。
- 植入电极和经颅磁刺激当时无法做到这件事：电脉冲、磁脉冲会刺激其影响部位的所有神经细胞而不能区分类型，不能精确到单个神经细胞。
- 精神药物的效果同样不专一，而且起效慢、消退慢，不适用于考察大脑的高速运行。
克里克在随后的讲座中预测，光可能是合适的控制工具。
在这之前，贝尔实验室的 Richard L. Fork 于二十世纪七十年代报道了用激光刺激神经元的方法，但是激光会给细胞膜造成损害，其应用受到限制。
另一方面，一些微生物产生的视蛋白可以响应可见光、调节跨膜电荷流动，让微生物从光照中获取能量和信息。
- 1971 年，加利福尼亚大学的 Walther Stoeckenius 和 Dieter Oesterhelt 发现细菌视紫质可以被绿光光子短暂激活。
- 1977 年，从嗜盐碱菌里发现的盐系菌视紫红质 NpHR 被证实在黄绿光照射下会将氯离子送进细胞内。
- 2002 年，Hegemann 和 Nagel 描述了绿藻 Chlamydomonas reinhardtii 的视紫质通道蛋白 ChR1，2003 年他们描述了另一个视紫质通道蛋白 ChR2。
经过基因改造的腺相关病毒等载体可以将上述细菌基因转入实验动物的神经细胞。哺乳动物体内有大量的全反式视黄醛，是光子激活微生物视蛋白所必需。因此，除视蛋白基因外，无需向哺乳动物的神经细胞添加任何东西就能整合进去。但是，在资金问题、风险厌恶等各式各样的障碍影响下，直到 2005 年，用慢病毒将上述视蛋白基因转入哺乳类神经元内、以高速光开关控制的研究成果才终于成功发表：
Boyden, E., Zhang, F., Bamberg, E.et al.Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity.Nat Neurosci 8,1263–1268 (2005).
https:// doi.org/10.1038/nn1525
弗朗西斯·克里克于 2004 年逝世，没等到这一天。
在生态学与工程学的融合支持下，光遗传学工具的数量及其功能的多样性在过去十几年间迅速扩大，许多调查人员在自然界中寻找新的视蛋白、用分子工程调整已知的视蛋白，使它们对更多频率的光、更多的实验动物物种、更广泛的实验更加有用。
- 光遗传学已经用于验证各式各样的神经生物学假说并帮助进行下一步研究，例如多巴胺能神经元与奖励和愉悦的关系、特定神经细胞与睡眠障碍的关系、成瘾的神经机制、抑郁症的神经机制、人脑内伽马波的来源，并提高了人们对帕金森病的理解、帮助改进脑起搏器[1]。
- 将功能磁共振成像（fMRI）与光遗传学合用，可以验证 fMRI 检测到的信号的来源，精确、完整地绘制参与的神经回路，不但有助于未来的研究，还有助于检验现有的大量科学文献。
- 一些新型光敏感视蛋白分子可以在微创手术支持下被体外照射的光激活，并大大提高一次照射激活的神经细胞数量。
综上所述，光遗传学有助于神经生物学、脑科学、精神病学等领域的进步，帮助人们理解大脑的复杂功能及其产生的行为。
- 该技术的成功可以向读者展示“看起来根本无关的多个领域之间可以进行怎样的合作、带来怎样的进步”。如果像某些幻想作品或一些知乎问题里讲的那样“全人类集中力量在某一个/几个领域”，“研究一些并不致病、远离人和动物的细菌身上的蛋白质”恐怕是没有资金支持的，那么“集中力量研究大脑功能”恐怕就是“集中力量将钱扔进海里”。
- 不过，用这个作为“保护环境与生物多样性的意义”的证据是有问题的。那些细菌的环境耐性过于坚固。
超声波可以控制经过基因改造表达细菌机械敏感通道的神经细胞[2]。超声波可以直接贯穿颅骨与组织、无需手术。这是相关领域将来的发展方向之一。
参考
- ^ 大脑深部刺激不针对细胞而针对细胞之间的连接时更加有效
- ^ Ye J, Tang S, Meng L, Li X, Wen X, Chen S, Niu L, Li X, Qiu W, Hu H, Jiang M, Shang S, Shu Q, Zheng H, Duan S, Li Y. Ultrasonic Control of Neural Activity through Activation of the Mechanosensitive Channel MscL. Nano Lett. 2018 Jul 11;18(7):4148-4155. doi: 10.1021/acs.nanolett.8b00935. Epub 2018 Jun 19. PMID: 29916253.
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