假如新冠疫苗研制成功，而病毒发生了变异，那么疫苗还有效吗？

这真是个让人揪心的问题，也是科学家们一直在密切关注的焦点。新冠疫苗一旦成功问世，如果病毒它不老实，悄悄地变了模样，那么疫苗的效果确实会受到影响。这就像我们努力学了一套武功秘籍，结果对手突然改练了另一套路数，我们原有的招式就不一定好使了。

打个比方，新冠病毒它身上有很多“钩子”，这些钩子就是它用来抓住我们人体细胞的“钥匙”。疫苗的作用，就是给我们的免疫系统上一堂“认识钩子”的课，让免疫系统学会制造“反钩子”，也就是抗体。当病毒真正入侵时，这些抗体就能像粘合剂一样，把病毒的钩子粘住，让它无法再和我们细胞的“锁孔”匹配，从而阻止感染或者减轻症状。

而病毒变异，就像是给它的“钩子”换了把锁。原本我们训练好的“反钩子”可能就不那么精确了，就像你有一把能打开A锁的钥匙，结果锁换成了B锁，那钥匙当然就打不开了。

那么，疫苗的效果到底还剩多少呢？这取决于几个关键因素：

变异的程度：这是最核心的问题。病毒的变异有大有小。有些变异可能只是在“钩子”上加了点小装饰，比如颜色变了点，形状稍微有点歪，但整体结构还是相似的。在这种情况下，我们之前制造的“反钩子”可能还能勉强识别和抓住它，疫苗依然会有一定的保护力，只是效果可能不如当初那么强劲。但如果病毒变异得比较厉害，比如把整个“钩子”的形状都改了，那就危险了，原本的抗体可能就几乎认不出它了，疫苗的保护效果就会大打折扣，甚至失效。
疫苗的设计原理：不同的疫苗设计针对病毒的不同部分。有些疫苗可能直接针对那个关键的“钩子”（比如mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗主要针对刺突蛋白），那么一旦刺突蛋白发生关键变异，影响就会比较大。而有些疫苗可能针对病毒内部的其他相对稳定的部分，这类疫苗受变异的影响可能会小一些。
免疫系统的持久性：就算疫苗效果因为变异有所减弱，我们体内的免疫系统也不是一下子就全忘了。它会保留一部分“记忆细胞”，一旦遇到变异后的病毒，这些记忆细胞可能会被激活，比第一次接触时更快地产生抗体，只是产生的抗体数量和质量可能需要一段时间才能跟上。

科学家们是怎么应对这种情况的呢？

这可不是我们坐着干着急的事儿。一旦发现病毒有新的、可能影响疫苗效果的变异株出现，科学家们会立刻行动起来：

1. 监测和追踪变异：全球的科研机构都在不间断地监测病毒的基因序列，就像在给病毒“拍身份证照”，一旦发现新的变异株，就会立刻分析它发生了哪些变化，尤其是那些可能影响疫苗靶点（比如刺突蛋白）的变异。
2. 评估疫苗效果：在实验室里，科学家们会用收集到的变异病毒株来测试现有疫苗产生的抗体，看看这些抗体能否中和（也就是阻止病毒感染细胞）变异病毒。同时，也会结合全球真实世界的接种数据，观察疫苗在预防感染、重症和死亡方面的实际效果有没有明显下降。
3. 升级疫苗：如果评估结果显示现有疫苗效果大不如前，那么就需要“更新疫苗”。对于mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗来说，由于技术比较灵活，更新疫苗就像是给电脑系统打补丁一样，可以相对快速地根据新的病毒变异信息，调整疫苗的成分，生产出能够更有效地针对新变异株的“升级版”疫苗。这可能需要几个月的时间，但相比重新研发一款全新疫苗，效率已经大大提高。
4. 研发新型疫苗：对于那些变异得特别厉害，或者现有技术难以应对的情况，就可能需要研发全新的疫苗了。这会更耗时，但也是最后的选择。

我们普通人又能做些什么呢？

保持警惕，做好个人防护：即使疫苗有了，也不能掉以轻心。戴口罩、勤洗手、保持社交距离这些基本防护措施，在病毒存在的情况下，永远都是有效的。
按时接种疫苗和加强针：疫苗能提供的保护力不是一成不变的，随着时间的推移，以及病毒可能的变异，可能需要接种加强针来维持或提升免疫水平。听从卫生部门的建议，及时接种是明智的选择。
关注官方信息，不信谣不传谣：关于疫苗和病毒变异的信息会非常多，保持对科学的信任，从权威渠道获取信息非常重要。

总而言之，病毒变异是传染病防控过程中一个持续的挑战，但我们也不是束手无策。随着科学技术的进步和全球协作的加强，我们有信心能够应对病毒的变异，并通过持续的疫苗研发和接种，最大程度地保护人类健康。这就像一场“猫鼠游戏”，但人类一直在努力让“猫”更聪明，让“鼠”无处可逃。

网友意见

近期几个疫苗都密集发布了对抗变异体的研究结果，我做一下简单汇总。

这几个疫苗分别是两个mRNA疫苗（辉瑞、Moderna）和一个重组蛋白疫苗（Novavax），而我个人认为很值得关注的一点是，三种疫苗正好采取了三种不同的研究方法。我们可以借此学习一下，研究人员是如何测试疫苗应对变异体的效果的。

1. 辉瑞疫苗

研究方法：真实世界研究

辉瑞的这项研究发表在NEJM上，从标题「Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants」就可以看出来，这项研究主要是判断辉瑞疫苗对英国变异体（B.1.1.7）和南非变异体（B.1.351）的效果的。

这项研究是在卡塔尔开展的，卡塔尔于2020年12月21日开始辉瑞疫苗的大规模接种。截至2021年3月31日，有38万人至少接种了一针疫苗，26万人已完成了两针接种。

而从2月23日至3月18日的病毒测序结果表明，卡塔尔有50.0％的病例是由B.1.351引起，有44.5％是由B.1.1.7引起。

通过卡塔尔全国的队列匹配研究（这一步很重要）发现，辉瑞疫苗对B.1.351的有效率为72.1%，对B.1.1.7的有效率为87.0%。也就是说在真实世界研究中，辉瑞疫苗对南非变异体的有效性低于英国变异体，但是仍然有效。

这里的重点是队列匹配研究。也就是按照一定条件将接种了疫苗的人跟数据库中相同属性（比如年龄、性别、工作等）但未接种疫苗的人群进行匹配，后者形成一个「对照组」，然后计算疫苗有效率。这一步是真实世界研究的关键，缺乏这个过程的话就无法评估一只疫苗的真正效力，更不能对不同疫苗进行横向对比。

2. Moderna疫苗

研究方法：血清学试验

Moderna的这项研究结果在官网公布了，并计划发表在BioRxiv上。这是一项体外的假病毒中和试验（Pseudovirus neutralization, PsVN）。

先说一下什么是假病毒中和试验。大家知道新冠病毒主要通过表面的S蛋白，与人体细胞受体ACE2结合后进入细胞。所以S蛋白是治疗性中和抗体的主要靶标，也是疫苗设计的重点。而将慢病毒载体（比如水疱性口炎病毒VSV）的包膜蛋白用新冠病毒的S蛋白替换，可以制作成模拟新冠病毒感染的假病毒，在通过检测假病毒感染细胞的程度（一般用荧光法），就可以判断出药物或者疫苗的效力了（转自金斯瑞）。

在Moderna的试验当中，使用到了三种疫苗，分别是mRNA-1273（也就是现在获批的那个疫苗，一代目）、mRNA-1273.351（针对南非变异体B.1.351的增强版，一代目补丁包）和mRNA-1273.211（双价疫苗，一代目:一代目补丁包=50:50）。

PsVN的研究显示，在接种一代目6~8月后，尽管志愿者血清针对野生型病毒株的中和抗体效价仍然很高，有37/40名志愿者可检测到，但是对B.1.351和P.1（巴西变异体）的中和效价却很低（约一半志愿者低于检测极限）。而在补种一代目或者一代目补丁包后，志愿者血清无论针对野生型、B.1.351还是P.1的中和抗体几何平均滴度（GMT）都激发到最初接种时的峰值甚至更高水平。

安全性方面，接种第三针的不良反应和之前第二针时出现的基本相当。与使用一代目作为加强针对比，使用补丁包作为加强针针对B.1.351产生的中和抗体效价更高，第三针接种一代目的GMT是864，接种补丁包的GMT是1400。

Moderna这个PsVN的研究表明，针对变异体开发专门的补充疫苗，以及是否需要打第三针增强免疫，有可能会是各国下一步疫苗研发的重点。

3. Novavax疫苗

研究方法：II/III期临床试验

Novavax也在NEJM上发表了南非II期临床试验的数据（II期和III期中期结果几个月前就公布了，只是没有发表在期刊上）。该临床试验入组了6324名志愿者，其中有4387名志愿者接种了至少一针疫苗或者安慰剂。中期研究结果发现，在完成两针疫苗接种的志愿者中15人感染，安慰剂组则是29人感染，计算出疫苗有效率为49.4%。

进一步区分HIV阴性和阳性志愿者，在HIV阴性志愿者（约94%）中，疫苗有效率为60.1%。对41个病毒样本进行测序，有38个（92.7%）是B.1.351，而疫苗在HIV阴性志愿者身上对B.1.351的有效率为51.0%。

相比于前面两种研究方法，我认为Novavax疫苗这个结果所采用的的研究方法可靠性是最高的。因为临床试验是严格设计的，最大程度减少了干扰因素。而真实世界研究无法做到随机分组，主动去打疫苗的人可能是更加注重防护的人，疏于防护的人可能迟迟不愿接种，但后者往往才是病毒传播的主力军。

有些真实世界研究的疫苗有效率高于III期临床试验，这说明一点，那就是疫苗可能没有打在最应该打的人身上。换句话说，那些主动去接种疫苗的人，即便他们不接种疫苗，感染率可能也会大大低于那些不愿接种疫苗的人，这一点在欧美国家更为显著。

所以，真实世界研究结果可以给我们很有价值的参考，但真实世界的「有效率」，还真不一定是真实有效率。这句话你仔细体会一下。

说回Novavax的临床试验。我们结合Novavax之前公布的数据，可以发现在不同的临床试验、针对不同的变异体中，疫苗的有效率呈现明显不同。

从原始毒株的96%有效率，到B.1.117的86%有效率，再到B.1.351的51%有效率，可见B.1.351对疫苗的抵抗能力还是远远强于其他变异体的。因此目前Novavax也在进行加强针的临床试验，血清学研究（同Moderna那个）测试了在首针接种42周后接种第三针（boost）的效果，采用的加强针是专门针对B.1.351的疫苗（3μg B.1.351 rS + 50μg Matrix-M）。

研究结果显示，加强针可以激发出非常高的中和抗体效价，甚至比之前完整接种后的峰值还高出一个数量级。

所以，我们综合辉瑞、Moderna和Novavax最近发布的研究结果，可以发现：

-疫苗接种后，效果可以长时间维持；

-某些特定变异体会导致疫苗效力大幅降低，但是疫苗仍然有效；

-针对特定变异体，独立开发新的疫苗和加强接种可能是有必要的。

还是那句话，不需要过于担心变异体。病毒突变是我们无法阻止的，但我们对疫苗的研发和改进也是不断进行的。

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