生物怎么演化出自然死亡这一性状？ 第1页

大牛曰，造成衰老的是九大元凶：

• Genomic instability：基因组不稳定
• Telomere attrition：端粒耗损
• Epigenetic alterations：表观遗传状态变动
  
• Loss of proteostasis：蛋白动态平衡被打破
• Mitochondrial dysfunction：线粒体损伤
• Deregulated nutrient sensing：营养信号感知下调
• Cellular senescence：细胞衰老
• Stem cell exhaustion：干细胞耗尽
• Altered intercellular communication：细胞间通讯变动
  

首先来解释第一个，基因组不稳定。

每当细胞增殖，一个细胞变成两个细胞的时候，基因组也相应地变成两份。人类的基因组含有30亿个碱基对，这是什么概念呢，举个栗子来感受一下，人类血红蛋白，就是在血液中负责运输氧气的那个家伙，它在基因组上的源代码是这个样子（准确说这是HBA_HUMAN的mRNA reference sequence）：

CATAAACCCTGGCGCGCTCGCGGCCCGGCACTCTTCTGGTCCCCACAGACTCAGAGAGAACCCACCATGGTGCTGTCTCCTGCCGACAAGACCAACGTCAAGGCCGCCTGGGGTAAGGTCGGCGCGCACGCTGGCGAGTATGGTGCGGAGGCCCTGGAGAGGATGTTCCTGTCCTTCCCCACCACCAAGACCTACTTCCCGCACTTCGACCTGAGCCACGGCTCTGCCCAGGTTAAGGGCCACGGCAAGAAGGTGGCCGACGCGCTGACCAACGCCGTGGCGCACGTGGACGACATGCCCAACGCGCTGTCCGCCCTGAGCGACCTGCACGCGCACAAGCTTCGGGTGGACCCGGTCAACTTCAAGCTCCTAAGCCACTGCCTGCTGGTGACCCTGGCCGCCCACCTCCCCGCCGAGTTCACCCCTGCGGTGCACGCCTCCCTGGACAAGTTCCTGGCTTCTGTGAGCACCGTGCTGACCTCCAAATACCGTTAAGCTGGAGCCTCGGTGGCCATGCTTCTTGCCCCTTGGGCCTCCCCCCAGCCCCTCCTCCCCTTCCTGCACCCGTACCCCCGTGGTCTTTGAATAAAGTCTGAGTGGGCGGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

这只是由627个碱基编码成的一个基因而已，让你手抄这一小段序列，能保证一个字母都不错吗？细胞在每一次增殖的时候都要保证30亿个碱基都被准确复制一遍，能保证完全不出错吗？显然不能。

即使DNA复制在几十亿年的进化过程中已经变得非常非常精确，出错的频率大概是每十万个碱基有一个错误，但随着复制的进行，突变还是根本停不下来。你可能要说，那只要不复制就解决问题了嘛！确实，人体很多细胞都是不增殖不复制的。可是！宇宙是如此的残酷！不要忘了紫外线！环境中的各种化学物质！甚至自身的代谢产物！它们都能戕害基因组。所以，可怜的基因组早已被命运掐住了咽喉，随着时间而不断积累各种错误和伤口，造成基因组不稳定。

对于单细胞来说，这种不稳定提供了自然选择和生物演化的素材。毕竟是一人吃饱全家不饿，哪怕它变得面目全非，也OK的。可是对于多细胞生命来说，每一个细胞都只是庞大机器上的一个小齿轮，对稳定性的要求非常高，根本容不得再细微的改变，一点点的变化都可能导致它不能承担自己的使命，失去本身的功能。所以，基因组不稳定对多细胞生物来说，会造成time-dependent functional decline，也就是衰老。

第二大元凶 端粒耗损

又要高高举起血红蛋白的栗子，复制CATAAA······这个基因时，DNA聚合酶只能把一个核苷酸连接到前一个核苷酸的3’羟基上，也就是找一个A焊接到C身上，再找一个T焊接到A身上，依次延伸而产生一条CATAAA······的长链。可第一个C是怎么来的？DNA聚合酶说臣妾做不到啊！没有前一个核苷酸的3’羟基，DNA聚合酶没法开工，只能干瞪眼啊。

事实上，细胞是利用一小段RNA作为引物，提供第一个3’羟基。有了3’羟基，DNA聚合酶就可以开心地干活儿了，等复制完成后，再把RNA引物这个脚手架给拆掉。在这个栗子里，如果第一个C是引物，复制之后，第一个C被拆没了，序列变成ATAAA······（这只是用来说明5’ gap如何产生的一个简化模型）显然，这种方式无法保全最前端的序列，每一次细胞增殖都要丢失最前端的遗传信息。

可是，作为历经几十亿年风霜的生命，如果不能防止这种大灾难发生，哪有机会把遗传信息流传到现在？

这里我们的细胞采用了最简单的方案，只要最前端是一段没有意义的乱码，问题就解决了，每次复制损失掉的都只是乱码，不会影响到有意义的编码序列。这就是端粒——每条DNA两头的一段非编码的重复序列。接下来的事情就像@任明敝 所说，DNA复制一次端粒就变短一点，直到发现用完了，好，拒绝复制，你别分裂了你等死吧。

如果有了牧师telomerase不断加血、延长端粒序列，细胞是不是就可以永生了呢？

对于单个细胞来说，确实是这样的，著名的Hela细胞就能激活端粒酶，得到永生。而对多细胞生物来说，目前还没有定论。多细胞生物体内是有分工的，第一个兵种是不断分裂的cycling cell，第二个兵种是暂停分裂，执行特定生理功能的quiescent cell，第三个兵种是特种兵terminally differentiated cell，高度特化定型，终生不再分裂。只有cycling cell用得上延长端粒的技能，而它们获得这个尚方宝剑之后就是大权在握，一旦出了问题而哗变，会像脱缰的野马，不停增殖不停突变，争夺其他兵种的粮草，对于整个多细胞体系来说，这是病，得治的。

实验发现，很多恶性肿瘤细胞内的端粒酶就处于激活状态。所以通常认为，限制端粒的长度是多细胞生物为了控制风险的一种妥协。端粒酶作为可能的长寿泉，一直是科学家关注的热点，2012年Bernardes de Jesus的实验结果表明，normal physiological aging can be delayed without increasing the incidence of cancer in adult wild-type mice by systemic viral transduction of telomerase。简单说就是给小鼠补充端粒酶能延缓衰老，更重要的是，癌症发生率并没有随之上升。所以，端粒和端粒酶的神秘面纱尚未完全揭开，目前有大量生物搬砖工奋战在这个领（da）域（keng），敬请期待。

评论里提到淘宝居然有卖端粒酶的，简直丧心病狂，给小鼠补充端粒酶用的是基因治疗的方法，是用改造过之后能产生端粒酶的病毒去感染小鼠，目前没有人体实验，所有打着端粒酶旗号的商品都是骗纸！

第三大元凶 表观遗传状态变动

再一次举起无辜的血红蛋白，这一串CATAAACCCTG······在屏幕上看着就够长的，这段基因序列在分子层面，长度可以达到几百纳米。而人的基因组有30亿个碱基，如果是直线状态，有好几米长，这么长的基因组怎么塞进肉眼不可见的细胞里？

压缩是唯一的选择。这个压缩包既不是rar，也不是zip，而是像毛线缠在乒乓球上。