PNAS 最新成果，中国科学家首次实现哺乳动物“真正的”孤雌生殖，有何重大意义？意味着什么？

PNAS 上发表的这项中国科学家在哺乳动物孤雌生殖领域的突破性研究，无疑是中国乃至全球生殖生物学领域的一项里程碑式进展，其意义之重大，影响之深远，值得我们仔细剖析。

“真正的”孤雌生殖，为何如此引人注目？

首先要理解，“真正的”孤雌生殖在这里具有非同寻常的含义。在自然界中，有些物种，例如部分爬行动物、鱼类甚至一些昆虫，确实能够实现完全的孤雌生殖，即在没有雄性参与的情况下，卵子可以直接发育成完整的个体。然而，在哺乳动物中，由于基因组印记（genomic imprinting）的存在，情况则复杂得多。

基因组印记是指，某些基因的表达受到其亲代来源（父系或母系）的调控，而不是由其本身的序列决定。这意味着，要实现正常的胚胎发育，必须同时拥有来自父方和母方的基因组，并且这些基因组中的印记信息必须是正确的。简单来说，即使卵子能够启动发育，但如果缺少了父源基因组提供的特定“指令”，胚胎就无法正常发育到出生。

因此，过去的研究，包括一些看似成功的孤雌生殖尝试，通常只能发育到胚胎期，或者需要“修补”过的卵子（例如，将母源卵子的细胞核植入去核的父源卵子中，或者反之）才能勉强发育成存活个体，但这并不能称之为“真正的”孤雌生殖。而这次中国科学家的工作，首次在小鼠模型中，通过技术手段绕过了基因组印记的障碍，实现了由单一卵子（理论上）发育而来的具有正常生殖能力的健康个体。 这就意味着，他们找到了打破哺乳动物繁殖“双亲依赖性”的钥匙。

这项研究的重大意义体现在以下几个方面：

1. 颠覆了我们对哺乳动物生殖的认知： 长期以来，生殖界普遍认为哺乳动物无法实现真正的孤雌生殖，这是一个根深蒂固的生物学观念。这项研究直接挑战了这一共识，将哺乳动物的生殖潜力推向了新的边界。它证明了，即便存在基因组印记的复杂调控，通过巧妙的生物技术手段，我们仍然可以实现自然界中尚未在哺乳动物身上发现的生殖模式。

2. 为生殖生物学研究提供了全新平台： 这项技术为研究基因组印记在胚胎发育中的精确作用打开了一扇大门。科学家可以更深入地探究哪些基因的父源或母源表达是必需的，以及这些调控机制是如何工作的。这将有助于我们理解胚胎发育的分子基础，甚至解锁导致不孕不育或出生缺陷的潜在原因。

3. 可能为濒危物种保护提供新思路： 许多濒危哺乳动物面临种群数量锐减、遗传多样性丧失的困境，雄性个体不足是普遍存在的问题。如果这项技术能够进一步发展和应用于实际，理论上可以为这些物种的繁衍提供一种新的解决方案。例如，在野外活动受限或雄性数量极少的情况下，可以利用雌性个体的卵子，通过技术手段帮助其产生后代，从而在一定程度上缓解种群数量下降的危机，并可能有助于保存濒危物种的遗传多样性。

4. 推动辅助生殖技术的发展： 对于人类不孕不育问题，特别是那些与男性生育能力下降相关的案例，这项研究可能带来长远的影响。虽然将这项技术直接应用于人类还存在巨大的伦理和技术挑战，但它所揭示的克服基因组印记障碍的方法，可能会启发科学家开发新的辅助生殖技术，例如帮助患有特定遗传疾病的夫妇，或者提高体外受精（IVF）的成功率。

5. 对理解生命起源和演化具有启发意义： 孤雌生殖在自然界的普遍存在，以及哺乳动物为何似乎“错失”了这一能力，本身就是一个有趣的演化问题。这项研究不仅弥合了这一鸿沟，也可能帮助我们更深刻地理解生殖策略的演化路径以及哺乳动物生殖系统特化的原因。

这项研究“意味着什么”？

这项研究意味着：

科学的边界可以被不断拓展： 许多我们认为的“不可能”，在科学家的不懈探索和创新思维下，可能只是尚未被打破的壁垒。这项成果再次证明了科学的生命力在于挑战和超越现状。
生物技术正在深刻地改变我们认识和干预生命的能力： 我们对生命的理解不再局限于观察和描述，而是可以深入到操控和重塑的层面。基因编辑、合成生物学等技术的飞速发展，正在赋予我们前所未有的能力。
未来生殖医学的可能性正在被重塑： 虽然我们距离将这项技术直接应用于人类还非常遥远，也伴随着复杂的伦理考量，但它无疑打开了新的可能性之门。未来，我们对不孕不育的治疗，对物种繁衍的干预，可能会有更多颠覆性的思路。
中国在生命科学领域的研究实力得到了世界级的认可： 在《国家自然科学奖》等重大奖项的推动下，以及一批杰出科学家团队的努力下，中国在生命科学基础研究领域正以前所未有的速度崛起，并开始在国际舞台上扮演越来越重要的角色。

当然，我们也要理性看待这项研究。目前这项技术是在小鼠模型上实现的，距离应用于更复杂的哺乳动物，尤其是人类，还有漫长而充满挑战的道路。基因组印记的复杂性，以及对动物福利、伦理道德等方面的考量，都将是未来需要面对的重大问题。但无论如何，这项工作所展现的科学智慧和技术突破，已经足以载入生殖生物学的史册。

相关实验证明了哺乳动物孤雌生殖的障碍是一部分基因组印记。这要克服的基因组印记和哺乳类卵子互相融合成合子、精子互相融合成合子的实验克服的类似。

这项实验中，对卵子进行修饰后培养成新个体的成功率很低，比现在进行克隆的成功率还要低。在短时间内没有使用这种技术复制任何物种的必要性——即使你要复制，也是克隆更管用。

背景：

1936 年，Gregory Goodwin Pincus 声称诱导兔子进行了孤雌生殖。

2004 年，人们通过基因改造获得了没有父亲的小鼠。由此产生的个体可以存活到成年、具有繁殖能力，寿命超过小鼠平均水平^[1]。那之后，化学刺激、电刺激也成功诱导了哺乳类卵母细胞启动胚胎发育，电刺激的效果优于化学刺激^[2]。类似的技术大抵可以对任何哺乳类使用，要克服的主要是基因组印记。

2007 年，研究显示，南朝鲜科学家黄禹锡曾在一次学术造假中无意地创造出人孤雌生殖干细胞系。其他学者在 2019 年复现了该偶然事件，证实了人可以（在现代技术支持下）进行单性生殖^[3]。

• 黄禹锡曾任首尔大学兽医系首席教授，在干细胞领域多有建树，一度被南朝鲜视为民族英雄，号称朝鲜族获得诺贝尔奖的希望。2005 年 12 月，他伪造多项学术成果并洗钱的事实被揭发，舆论哗然。2010 年 12 月 16 日，首尔高等法院二审判处黄禹锡有期徒刑18个月，缓刑两年。
• 其造假成果之一“黄氏干细胞”被实验证明是偶然地实现了人卵细胞的单性生殖 , 而不是黄禹锡自己宣称的“卵母细胞与体细胞的细胞核融合为干细胞”成果。

哺乳类的同卵双胞胎、同卵多胞胎被一些学者认定属于无性生殖。另一些学者认为，即使将该过程本身视为克隆，它毕竟依赖减数分裂产生的配子融合而来的合子，不算无性生殖。除鸭嘴兽外，目前仔细调查过的哺乳动物似乎都能产生同卵双胞胎或同卵多胞胎。在自然界，人们已经知道九带犰狳固定产生同卵四胞胎。

• 自然产生的人同卵双胞胎·人同卵多胞胎的遗传原因还没有考察清楚，可能是早期胚胎细胞在某些环境刺激下随机发生的举动，目前世界上约有 1000 多万人是同卵双胞胎或同卵多胞胎。药物、手术等方法可以高概率人工诱导同卵多胞胎，这已经应用于畜牧业。

还有一些人是孤雌生殖嵌合体：卵子在受精前偶然开始分裂，然后一部分细胞被受精、发育成胎盘、皮肤等，另一部分未受精细胞分裂细胞核而不分裂细胞质地恢复染色体数量，发育成胎儿的其余部分。从 1995 年以来，已经发现了十几例这样的情况。

人们已经在实验室成功地克隆了绵羊、山羊、小鼠、大鼠、恒河猴、猕猴、雪貂、猪、家牛、印度野牛、猫、马、骡、狗、狼、骆驼等哺乳动物，这些克隆个体中大部分可以正常生活，一部分比自然出生的同种动物寿命更长。

参考

1. ^ https://doi.org/10.1038%2Fnature02402
2. ^ https://doi.org/10.1016%2Fj.rbmo.2010.07.001
3. ^ https://doi.org/10.1089%2Fclo.2007.0063