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自然变性的原理是什么?

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自然变性:分子世界里的“变形记”

蛋白质,这些生命活动不可或缺的分子机器,它们精妙的结构赋予了它们无数的生理功能。然而,这种精妙并非一成不变,它们就像经历着一场持续不断的“变形记”——自然变性。这是一种内在的、动态的过程,指的是蛋白质在不依赖外部强制手段(如加热或化学试剂)的情况下,其三维构象发生改变,从而影响甚至丧失其原有活性的现象。理解自然变性,就如同窥探生命分子世界深层的动态与脆弱。

要详述自然变性的原理,我们得先从蛋白质的结构层次说起。一个功能性的蛋白质,通常具备四级结构,由一系列称为多肽链的线性氨基酸序列构成。这些氨基酸链并非简单地纠缠在一起,而是遵循着一套极其精确的规则折叠成特定的三维空间构象,包括:

一级结构: 也就是氨基酸的排列顺序。这是决定蛋白质最终构象的根本信息。
二级结构: 主要指 α螺旋和 β折叠等局部折叠方式,由主链原子间的氢键稳定。
三级结构: 是整个多肽链的三维空间折叠,由侧链原子之间的各种非共价键(如氢键、离子键、疏水作用力、范德华力)以及少数二硫键(共价键)维持。正是这个三级结构,决定了蛋白质的活性位点,使其能够与特定的底物结合,催化反应。
四级结构: 仅存在于包含多个多肽链(亚基)的蛋白质中,描述了这些亚基如何组装在一起形成一个具有完整功能的复合物。

自然变性,顾名思义,是一种“自发”发生的变化,它并不是蛋白质内部发生剧烈的化学断裂,而是其非共价键相互作用平衡的微妙打破。蛋白质的三维结构是一个动态平衡的结果,它既要克服分子内各种排斥力,又要最大化稳定性。当这个平衡被打破时,蛋白质就会从其精密的“官方”构象滑向一个更“松散”、更无序的状态,也就是我们所说的变性。

那么,是什么打破了这份精妙的平衡呢?自然变性发生的根本原因在于蛋白质内部维持其特定三维构象的非共价相互作用的微弱性及其对环境的敏感性。这些相互作用虽然微弱,但数量庞大,共同支撑着蛋白质的稳定性。一旦其中一个或多个因素发生扰动,整个结构的稳定基础就会动摇。

我们可以从以下几个关键的内在和外在因素来理解自然变性:

1. 分子内氨基酸侧链的化学性质变化:

电离状态的改变: 蛋白质中存在许多带有电荷的氨基酸侧链,例如谷氨酸和天冬氨酸(带负电)、赖氨酸和精氨酸(带正电)。这些带电侧链之间会产生离子键(盐桥),对维持三级结构至关重要。然而,氨基酸的电离状态强烈依赖于其所处的pH环境。当pH值升高或降低时,某些侧链的质子化/去质子化状态会改变,导致原本存在的离子键断裂,或者形成新的静电斥力,从而扰乱蛋白质的构象。
疏水性侧链的暴露: 蛋白质在水溶液中折叠时,疏水性氨基酸侧链倾向于聚集在蛋白质的内部,以减少与水的接触,这是一种主要的驱动力。这种疏水作用是维持蛋白质三级结构的重要力量。然而,如果环境发生改变,例如局部水分子的排布发生变化,或者某些能够干扰疏水作用的分子(如尿素、胍盐等)存在,就会导致原本隐藏在内部的疏水性区域暴露出来,进而引起蛋白质的展开和变性。虽然这些通常被认为是“外部”化学试剂的作用,但它们本质上是改变了维持疏水作用的环境,从某种意义上来说,也触及了“自然”平衡的边界。
氢键的破坏或重组: 氢键广泛存在于蛋白质的二级结构(如α螺旋和β折叠)以及三级结构中。它们由主链原子和侧链原子之间的氢原子与电负性原子(如氧或氮)之间的吸引力形成。环境的微小变化,例如水分子的浓度、溶剂性质的改变,都可能影响这些氢键的强度和数量。当这些氢键发生断裂或重组,尤其是那些关键的氢键,蛋白质的稳定结构就会受到严重影响。

2. 温度的轻微升高(超出生理范围):

虽然我们提到自然变性不依赖强制手段,但“自然”这个词也并非完全排斥生理范围内的微小波动。蛋白质在生理温度下保持稳定是其功能的前提。然而,即使是生理温度以上的轻微升高,也足以增加分子的动能,使蛋白质内的原子振动幅度增大。当振动能量超过了非共价键的结合能时,这些维持三级结构的弱相互作用就会开始断裂,导致蛋白质逐渐展开。我们知道,体温升高是很多疾病的常见表现,而体温过高(如高烧)确实会导致蛋白质变性失活,丧失其生理功能,这正是自然变性的一种体现。

3. 溶剂环境的改变:

蛋白质是溶解在水溶液中的。水的极性以及其与蛋白质分子之间的氢键相互作用,对蛋白质的稳定至关重要。任何对水环境性质的改变,都会影响蛋白质的构象。例如,在高浓度的盐溶液中,高离子强度会通过“盐析”效应改变水分子与蛋白质表面的相互作用,有时会导致蛋白质聚集和变性。同样,有机溶剂的少量存在,也可能通过改变水的极性、与疏水区域发生相互作用等方式,干扰蛋白质的稳定构象。

4. 压力变化:

虽然不如温度和pH变化常见,但在某些生物体(如深海生物)或特定的生物化学实验条件下,压力的改变也能引起蛋白质的变性。压力的变化会影响分子间的距离和水的结构,从而改变维持蛋白质三级结构的各种相互作用的平衡。

5. 酶促作用的可能影响(间接):

某些特定的酶,虽然它们的主要功能是催化反应,但在特殊情况下,它们也可能参与到蛋白质结构的变化过程中。例如,如果一种酶能够修饰蛋白质表面的氨基酸侧链(如磷酸化、甲基化),或者能够断裂个别肽键(这严格来说是共价修饰,但有时其引发的结构变化被视为广义的变性),那么这种酶促活动也可能间接导致蛋白质的变性。然而,这通常不被认为是典型的“自然变性”,因为这里有外部的酶作为催化剂。但如果考虑一些蛋白质自身具有催化自身或同类变性的“自催化”活性,那么情况就又复杂一些了。

自然变性的机理可以类比为一张由无数细线组成的精巧网格。 每一根细线都是一种非共价相互作用,它们共同支撑着网格的形状。自然变性不是网格整体被撕裂,而是由于环境变化,某些细线变得松弛或断裂,导致整个网格不再保持原有的紧绷和形状,变得松散、下垂,甚至局部坍塌。

核心在于“可逆性”与“不可逆性”的边界模糊:

值得注意的是,很多情况下,蛋白质的变性过程是可逆的,即当引起变性的环境因素恢复正常后,蛋白质能够重新折叠,恢复其活性。这种可逆的变性,例如一些细胞在脱水时的状态改变,被认为是一种适应机制。然而,如果变性持续时间过长,或者变性的程度过于剧烈,导致蛋白质内部发生了不可逆的聚集或共价修饰(例如,暴露的疏水区域发生错误的、永久性的分子间交联),那么即使环境恢复,蛋白质也可能无法恢复其原始构象,彻底失活。

总结来说,自然变性的原理是:

蛋白质精确的三维结构是由多种微弱的非共价相互作用(氢键、疏水作用、离子键、范德华力)稳定维持的。这些相互作用虽然弱,但数量众多,形成了一个精巧的平衡系统。当蛋白质所处的微环境(如pH、温度、离子强度、溶剂性质)发生细微但关键的变化时,这些平衡就会被打破。例如,pH改变导致离子状态变化,削弱离子键;温度升高增加分子动能,克服弱相互作用;疏水作用的稳定性受到溶剂极性影响。这些扰动导致蛋白质局部或整体的三维构象发生改变,从紧密有序的活性状态滑向更松散、无序的状态,即自然变性。这个过程的本质是对维持蛋白质结构稳定的脆弱能量景观的扰动。

理解自然变性,不仅能让我们更深入地认识蛋白质的功能与稳定性,也能为理解许多生理和病理过程提供重要的视角。生命分子世界的“变形记”,正是它们在不断适应环境、执行功能过程中的一种必然写照。

网友意见

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只谈鱼类的自然变性,目前最具解释力的是社会等级假设,即社会等级通过应激的方式对性激素分泌产生影响。

简单来说,就是社会等级最高的成为族群里唯一的雄性or雌性(绝大多数是雌性开后宫)。

为什么社会等级会改变性别呢?因为老大会攻击、打压、PUA其他社会等级更低的鱼,让他们惶惶不可终日,只能等着被临幸。这种社交压力带来的应激反应,通过激活被称为HPG轴(Hypothalamic-Pituitary-Gonadal,下丘脑-垂体-性腺)和HPI轴 (hypothalamic-pituitary-interrenal, 下丘脑-垂体-肾间,类似我们HPA轴) 的应激通路传递到性腺。

前者可以生成「促性腺激素」(gonadotropins)、「卵泡刺激激素」(FSH)或「黄体生成素」(LH),影响性腺和生殖细胞的变化。

后者会通过皮质酮影响芳香化酶(Cyp19a1a,它可以将雄激素转变成雌激素)和Cyp11c1(鱼类特有,将睾酮变成另一种11-KT睾酮)的表达[1],继而打破原有的雄激素/雌激素的平衡,重新激活相应的性腺发育。


这些会变性的鱼其实都是雌雄同体,天生拥有两套性腺。尽管如此,这些鱼出生的时候性别一般是统一的,或者都是雌性,或者都是雄性。出生时都是雌性,后续可以变成雄性的被称为“雌性先熟”(Protogynous),反之则被称为雄性先熟(Protandrous)。

什么叫“全或无”呢?就是当老大就彻底没社交压力,只要一天不是老大,就永远都有压力,并不存在什么“一人之下,万人之上”的鱼,嗯...就好像我们打工人一样。

所以当老大挂了,社会等级排老二的就变成了老大,它一瞧,哇靠?我是老大了?我不做雌性啦JOJO!彻底没压力了,被压抑的性激素重新激活分泌了,就唰得一下变成了雄性/雌性,成为了新的后宫主宰 。

为什么要这么麻烦呢?前面提到,这些会变性的鱼都是雌性同体,为了防止自我受精,所以进化出一套性别轮换的规则。

那么就有人会问了,这个变化是不可逆的吗?变性后还能再变回来吗?

是可以的,还真有人研究过这事[2]。清洁濑鱼(Labroides dimidiatus)是一种一夫多妻的鱼类,研究者把雄性捞走,单独养起来,等鱼群里有了新的雄性时再放回去。

结果发现,两个雄性中体型较小的那个会重新变回雌性

更有意思的是,如果将一个强壮的雌鱼和一个较小的雄鱼放一起,他们的性别会发生反转

那么就会有人想问,人有没有可能学会自然变性呢?

不太可能,要玩转这套机制的前提是有两套生殖系统...

虽然不能变性,但在高等脊椎动物身上也有类似的机制,哺乳动物和鸟类的社会的等级确实和性激素有些关系,很多群居动物中社会等级较高的动物都有更高水平的睾酮,但似乎这个效应在雌性中更明显,如雌性恒河猴[3]和母鸡[4][5];但这也不是绝对的,在很多动物中就未能发现这种联系(比如耗子里就没有),所以它们之间的关系还不明确,有很多不清楚的地方(比如到底谁因谁果),到人类就更复杂了,这里不做展开。

关于鱼类的变性,其实远比上面说的复杂的多,还有表观遗传机制参与其中,有兴趣的同学可以直接阅读这篇综述 Natural sex change in fish[6].


我的性别相关回答:

参考

  1. ^ Guiguen, Y., Fostier, A., Piferrer, F., & Chang, C. F. (2010). Ovarian aromatase and estrogens: a pivotal role for gonadal sex differentiation and sex change in fish. General and comparative endocrinology, 165(3), 352–366. https://doi.org/10.1016/j.ygcen.2009.03.002
  2. ^ Kuwamura, T., Kadota, T., & Suzuki, S. (2014). Testing the low-density hypothesis for reversed sex change in polygynous fish: experiments in Labroides dimidiatus. Scientific reports, 4, 4369. https://doi.org/10.1038/srep04369
  3. ^ Joslyn, W. D. (1973). ANDROGEN‐INDUCE SOCIAL DOMINANCE IN INFANT FEMALE RHESUS MONKEYS. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 14(2), 137-145
  4. ^ Allee, W. C., Foreman, D., Banks, E. M., & Holabird, C. H. (1955). Effects of an androgen on dominance and subordinance in six common breeds of Gallus gallus. Physiological Zoology, 28(2), 89-115.
  5. ^ 给恒河猴和母鸡注射雄激素可以提高它们的社会等级
  6. ^ Gemmell, N. J., Todd, E. V., Goikoetxea, A., Ortega-Recalde, O., & Hore, T. A. (2019). Natural sex change in fish. Current topics in developmental biology, 134, 71–117. https://doi.org/10.1016/bs.ctdb.2018.12.014

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