如何评价渤健阿尔茨海默病药物 Aduhelm 导致临床研究超过三分之一受试者脑水肿？

渤健（Biogen）公司针对阿尔茨海默病（AD）开发的药物Aduhelm（阿杜海姆）自从获批上市以来，就一直伴随着巨大的争议。其中最令人担忧的问题之一便是，其临床试验显示，超过三分之一的受试者出现了脑水肿（edema）或脑微出血（microhemorrhage）等影像学异常。 这是一个非常严峻的信号，需要我们从多个角度来深入剖析。

什么是脑水肿及其对Aduhelm的意义？

脑水肿，简单来说，就是大脑组织中的水分异常积聚，导致大脑体积膨胀。这就像给大脑“充水”了，会引起颅内压升高，进而压迫神经组织，损害大脑功能。在Aduhelm的临床试验中，检测到的脑水肿主要以“淀مود性淀粉样蛋白相关影像学异常”（AmyloidRelated Imaging Abnormalities, ARIA）的形式出现。ARIA是一个更广泛的术语，可以包含两种主要形式：

ARIAE（Edema）： 指的是大脑组织内的液体积聚，最常见的是在皮层或皮层下区域，呈现为低信号或T2/FLAIR序列上的高信号。这可以被理解为大脑的“肿胀”。
ARIAH（Hemorrhage）： 指的是大脑的微小出血点，通常出现在皮层下区域，也可能出现在皮层。这可以被理解为大脑的“小伤口”。

在Aduhelm的III期临床试验（ENGAGE和EMERGE）中，接受高剂量Aduhelm的受试者中，出现ARIAE的比例约为31%（其中绝大多数为轻度至中度），而接受安慰剂的对照组中比例则低得多，约为10%。ARIAH在接受高剂量Aduhelm的受试者中比例也显著高于安慰剂组。

为什么超过三分之一的受试者出现脑水肿是如此令人担忧？

1. 安全性的重大隐患： 脑水肿和脑微出血虽然在Aduhelm的试验中大多是无症状的，但它们并非毫无风险。在某些情况下，这些影像学异常可能导致头痛、意识模糊、恶心、呕吐，甚至癫痫发作等严重症状。即使是无症状的脑水肿，也暗示着药物对大脑的潜在副作用，这与旨在改善大脑健康的AD药物背道而驰。

2. 作用机制的潜在反噬： Aduhelm的作用机制是通过靶向并清除大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）斑块。Aβ被认为是阿尔茨海默病的主要致病因素之一。然而，清除Aβ的过程似乎并不是完全无损的。有一种理论认为，当抗体与Aβ斑块结合并引发免疫细胞（如小胶质细胞）对Aβ斑块进行清除时，这个过程可能也会对大脑血管壁或神经细胞造成一定程度的“牵扯”或“损伤”，从而导致血管通透性增加，引起液体渗漏（即脑水肿）。

这意味着，药物在“治病”的同时，可能也在制造“病灶”。 这个“治病”和“制造病灶”之间的平衡是如何把握的，是 Aduhelm 最受质疑的地方。

3. 临床试验结果的复杂性与不一致性： Aduhelm的两项关键III期临床试验（ENGAGE和EMERGE）结果非常复杂且存在争议。尽管渤健声称Engage和EMERGE两项试验中，接受高剂量Aduhelm的患者在认知功能上显示出统计学上的显著改善，但这个改善程度并不算大，而且这两项试验的设计、执行以及数据的解读都引发了不少质疑。

在这种本就存在较大不确定性的疗效数据面前，又出现了如此高比例的影像学异常，这让监管机构和公众对 Aduhelm 的整体获益风险比产生了极大的担忧。如果药物的疗效并不非常显著，但却带来了可观的副作用风险，那么其临床价值就大打折扣。

4. 对患者和医疗系统的影响：
医疗监测的必要性： 为了监测脑水肿的发生，接受Aduhelm治疗的患者需要定期接受脑部MRI扫描。这不仅增加了医疗成本，也给患者带来了额外的负担和焦虑。
风险的个体化差异： 研究还发现，携带APOE ε4基因的患者出现ARIA的风险更高。APOE ε4是阿尔茨海默病的重要遗传风险因素。这意味着，对于部分患者而言，使用Aduhelm的风险可能更大，需要在治疗前进行更精细的风险评估和个体化决策。
不良反应管理： 虽然大多数ARIA是无症状的，但一旦出现症状，可能需要停药或调整剂量，也可能需要其他治疗手段来管理，这都增加了治疗的复杂性。

渤健的回应与后续管理：

面对如此高的ARIA发生率，渤健公司采取了以下措施：

强调大多数ARIA是无症状的： 渤健反复强调，试验中的大多数ARIA是轻度到中度的，并且是可逆的。
提供了管理指南： 在药物获批后，渤健提供了关于如何监测和管理ARIA的指南，建议医生在治疗前和治疗过程中进行脑部MRI扫描，并根据患者的具体情况调整药物剂量或暂停用药。
继续进行上市后研究： 渤健表示将继续进行上市后研究（包括专门的IIIb/IV期研究），以进一步评估Aduhelm的安全性和有效性，并收集更多关于ARIA的数据。

结论：

渤健的Aduhelm药物在临床试验中导致超过三分之一的受试者出现脑水肿，这是一个严重的警告信号，直接关系到药物的安全性。它不仅揭示了清除大脑淀粉样蛋白这一过程的潜在复杂性，也使得Aduhelm的整体临床获益风险比备受质疑。

尽管渤健试图通过强调大多数ARIA是无症状的并提供管理指南来减轻担忧，但如此高的发生率仍然让许多医学专家、患者家属以及监管机构持谨慎甚至怀疑的态度。 Aduhelm 的上市过程本身就充满了争议，而这些脑水肿数据无疑是加剧这种争议的关键因素之一。它迫使我们思考，在与阿尔茨海默病这样一种毁灭性的疾病作斗争时，我们在追求突破性疗法的同时，必须以最严苛的标准来审视药物的安全性，尤其是在涉及到大脑健康这样敏感的领域。 这也为未来开发类似的靶向Aβ的药物提供了重要的经验教训。

网友意见

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提到“脑水肿”，医生们会立即联想到什么？很可能是脑组织肿胀、颅内压增高、喷射性呕吐，更严重点是脑疝、生命垂危……屋漏偏逢连夜雨，aducanumab 最近因为所谓的“脑水肿”不良反应再次成为焦点——只是这两种“脑水肿”说不上截然不同，至少也是大相径庭。

Aducanumab 的“脑水肿”，其实有专门名称：淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，简称 ARIA）。它指的是一系列通过影像学检查（主要是 MRI）发现的脑部异常，因与 β 淀粉样蛋白（amyloid-β，以下简称 Aβ）单克隆抗体治疗密切相关得名。

ARIA 目前分成两类：

• 一类表现为脑组织血管性水肿、渗出，称为 ARIA-E（edema/effusion）；
• 另一类表现为脑实质、软脑膜微出血或含铁血红素沉积，称为 ARIA-H（hemorrhage/hemosiderin deposit）。

现在闹得沸沸扬扬的“脑水肿”就是 ARIA-E（见下图：图片来源）。

ARIA 的发生机制尚不清楚。有假说认为：由于 Aβ 单抗清除脑内炎性斑块，改善了脑血管周围回流情况，导致脑血管渗透性增加；同时清除血管壁沉积的淀粉样蛋白，削弱了血管壁屏障功能——两个因素共同作用下，ARIA 发生了。

ARIA 定名可以追溯至早期 Aβ 单抗 bapineuzumab，在 1 期临床研究中发现少量高剂量组受试者出现 脑组织血管性水肿样病变。此后类似机制的单抗（如 solanezumab、aducanumab、gantenerumab、lecanemab）大多无法幸免，即使理论上能够避免的 donanemab，2 期临床试验仍有 27% 的受试者发生了 ARIA 事件。

好在 ARIA 的危险因素逐渐明了，主要为以下三点：

• 给药剂量：Aβ 单抗剂量越高，ARIA 风险越大；
• ApoE4 基因携带情况：携带 ApoE4 等位基因数量越多的患者，ARIA 风险越大；
• 基线 ARIA 状况：Aβ 单抗给药前就有微出血的患者，开始治疗后的 ARIA（尤其 ARIA-E）风险高于给药前无微出血的患者。

此外，ARIA 常见于 Aβ 单抗给药初期，及剂量增加后一段时间内。各家药企据此制定合适给药方案，希望尽可能降低 ARIA 风险，最典型的是根据 ApoE4 基因携带情况设置不同治疗剂量，并从小剂量开始给药，逐步增加，直至目标剂量。而剂量上调期间、达到目标剂量后一段时间，同时设置相对密集的头部 MRI 检查，尽早诊断，尽早应对。

JAMA Neurology 今年 11 月报告了 aducanumab 两项 3 期未完成临床研究受试者 ARIA 的发生情况和临床特征 (Salloway et al. 2021)，超过 2000 人接收活性药物治疗，可能是当前单一 Aβ 单抗最大的 ARIA 安全数据集，足以一窥以上风险管理措施的效果。具体结果如下：

• 接收 aducanumab 治疗的受试者有 36.9% 发生了 ARIA 事件 ^[1]，安慰剂受试者为 10.3%（是的，正常人也会发生 ARIA）；
• 接收 aducanumab 治疗的受试者有 30.7% 仅发生了 ARIA-E 事件，安慰剂受试者为 2.7%；
• 接收 aducanumab 治疗的受试者有 1.1% 发生了严重（serious）ARIA 事件，安慰剂受试者为 0.2%，但未发生致死事件。

虽然近四成受试者发生 ARIA 事件，超过三成受试者发生 ARIA-E 事件，但这些事件均符合 ARIA 已知的临床特征，大多数并无临床症状——对应至上述的 aducanumab 临床试验数据集，约 78% 的患者发生 ARIA 时无任何临床表现。即使伴随症状，也多是头痛、意识模糊、恶心、癫痫等非特异性表现（有症状 ARIA 患者中仅 6% 症状严重程度为重度）。

从预后看，ARIA-E 通常呈一过性，无须额外治疗，仅靠停止剂量上调，或暂停给药数周至数月，影像学检查下即可恢复正常；ARIA-H 病灶虽然在影像学下不会消失，但一般维持稳定。ARIA 影像学下较严重的受试者，则往往直接终止治疗。

结合多项临床试验数据，Aβ 单抗的 ARIA 风险基本可控。然而确实还存在一些不确定之处，需要用药时谨慎处置。

• 首先是长期治疗的 ARIA 数据有限。目前为止，绝大多数 Aβ 单抗临床试验主要治疗阶段不超过 2 年，随后的长期扩展研究（long-term extension）样本量又大打折扣，因此并不足以评估 Aβ 单抗长期应用的 ARIA 风险。目前已有接受 aducanumab 治疗 3 年，先后发生 6 次 ARIA 事件的病例报道 (Hall, Mormino, and Ng 2021)，最后一次发作距离开始目标剂量已近一年，意味着达到目标剂量后相当长一段时间内，患者仍有可能发生 ARIA。这种长期风险未必常见，却不得不监测、预防，尤其对于需要长期给药的 Aβ 单抗，这也给头部 MRI 监测方案制定带来不小挑战。
• 其次是临床症状较严重 ARIA 的治疗方法不明。由于 ARIA 近十年来随着 Aβ 单抗类药物研发兴起，才逐渐为人所知，发病机制又不明确，故尚缺乏可靠的治疗手段。大多数 ARIA 可以通过暂停、终止用药控制，但一旦遭遇较严重事件，需要紧急处理或停药无法缓解，就必须寻求专门治疗方案。一位临床表现为爆裂性头痛、失读、恶性高血压的 ARIA 患者，予静脉甲强龙冲击治疗后缓解 (VandeVrede et al. 2020)，其机制解读具有一定参考意义，算是不错的探索开端。
• 最后是 ARIA 的 MRI 扫描复杂。诊断 ARIA 依赖专门的头部 MRI 检查方案（protocol），以 华盛顿大学 Tammie Benzinger 等开发的方案 为例，共包含 4 个序列，完整扫描一次约需时 20 分钟。加上切换方案、调整设备参数的耗时，可能给影像学检查科室增添不少工作压力。大多数影像科医师又缺乏 ARIA 的诊断经验，必须经过专业培训才能参与监测，也将大大阻碍 Aβ 单抗的实际临床应用。

我们对大多数药物安全性特征的认识都是渐进的过程，aducanumab 的 ARIA 风险不例外。临床试验由于样本量、治疗时间限制，期间观察到的 ARIA 共性未必完整反映其全貌。哪怕不同单抗在临床试验中都呈现出相对一致的情况，也可能因为机制上“失之毫厘”，导致大规模、长时间应用后“谬之千里”。所以，上市后监测至关重要，并应尽可能深入地调查每一个 关键案例。

最后，再聊几句个人对许多媒体、机构（如 丁香园）直接使用“脑水肿”描述 aducanumab 相关 ARIA-E 事件的想法。ARIA 无疑是一个学术氛围特别浓郁的术语，发明至今不过十年，且主要流行于阿尔茨海默病临床试验圈，绝大多数人（包括专业人士）不了解合情合理。临时选择病理相似的“脑水肿”来代替，自然也情有可原。

然而正如本文所述，目前已知的 ARIA-E 与通常意义上的“脑水肿”，无论临床表现、治疗方法、预后，都有显著差异。如果专业人士不能、乃至不愿深入了解、小心辨析，势必将对 Aβ 单抗药物形成巨大误解。假如 Aβ 单抗最终证实临床获益，这一误解难免造成医疗工作者错误评估新药获益、风险，耽误患者接受有效治疗。即使最终证明无效，ARIA 背后的机制，又何尝不是人类大脑有待解答的生理奥秘？

参考文献

Hall, Jacob, Elizabeth Mormino, and Amanda Ng. 2021. “Six Recurrent Amyloid-Related Imaging Abnormality Episodes in a Patient Treated With Aducanumab.” JAMA Neurology, 2. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2021.3933.

Salloway, Stephen, Spyros Chalkias, Frederik Barkhof, Patrick Burkett, Jerome Barakos, Derk Purcell, Joyce Suhy, et al. 2021. “Amyloid-Related Imaging Abnormalities in 2 Phase 3 Studies Evaluating Aducanumab in Patients With Early Alzheimer Disease.” JAMA Neurology, November. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2021.4161.

VandeVrede, Lawren, Daniel M Gibbs, Mary Koestler, Renaud La Joie, Peter A. Ljubenkov, Karine Provost, David Soleimani‐Meigooni, et al. 2020. “Symptomatic Amyloid‐related Imaging Abnormalities in an APOE Ε4/Ε4 Patient Treated with Aducanumab.” Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring 12 (1). https://doi.org/10.1002/dad2.12101.

参考

1. ^ 包括 ARIA-E 和 ARIA-H。

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