噬菌体真的这么厉害吗？细菌会不会进化出杀死噬菌体的抗体？ 第1页

一不小心问出了一个诺奖级别的问题。╮(￣▽￣)╭题主有水平啊。

今年的诺贝尔化学奖，CRISPR Cas9 基因编辑技术，正是基于对细菌获得性免疫的研究而产生的。好问题啊，好问题。

不过在正式回答之前，我得先声明，这是一篇科普向文章，最主要的目的是让小白读者迅速无障碍的了解细菌的免疫机制，在保证信息基本正确的同时，难免会在一些科学细节上有纰漏，还望专业读者海涵。不过我会附上一片SCI，干货满满，足够满足诸君刁钻的味蕾。O(∩_∩)O

好嘞，那我们开始吧，先上图：

为了防止隔壁老王趁你不在的时候偷家，咱先得知道老王都有哪些姿势勾引，不是，进攻我方水晶。

噬菌体感染细菌，拢共分五步：

1. 一次不经意的触碰：接触细菌表面。
2. 宿命般吻下的只言片语：将噬菌体DNA注入宿主细菌体内。
3. 在她的一段生命留下印记：噬菌体DNA嵌入宿主细菌DNA序列。
4. 注定会有许多关于秘密的证明：噬菌体在宿主细菌体内装配新噬菌体。
5. 用来忘记她，去完成你奔向诗和远方的宿命：裂解宿主细菌，感染其他健康细菌。

（写完我都不淡定了。。。）

好的，老王的套路我们大概懂了，一个一个破掉它们，你媳妇就安全了。

针对那不经意的一碰，细菌有三种策略，我管他叫”想泡老娘你还得练几年弟弟三板斧防御系统“

1. 众里寻他千百度，那人却在，玩命儿关窗户：

有些细菌具有细胞壁，这层包裹在脆弱细胞膜之外的物质，主要成分是脂多糖，一种吃起来可能略微类似农夫山泉（有点儿甜）的长链聚合物。他们就跟盔甲一样死死把细菌裹住，隔绝包括噬菌体在内的潜在外来威胁。更重要的是，脂多糖还能避免细菌的表面蛋白与噬菌体的蛋白质外壳直接接触。这个机制，就好比潘金莲家的窗户，只要不乱开，一般出不了大状况。

2. 我欲将心向明月，奈何半夜起大雾：

有些细胞可能没有细胞壁，但这不是因为人家缺心眼儿。有细胞壁虽然比较抗揍，但是相当影响长个儿。为啥南方水土再丰美，气候再宜人，也长不出200斤的小强呢，就是因为小强有外骨骼。细胞壁对细菌的影响跟这差不多。不过，人家有其他武器，那便是荚膜。主要成分还是一些糖类和蛋白质，其实这玩儿的作用吧。。。跟腿毛差不多，就跟蚊子会被腿毛缠住，丧失行动能力直到被你拍死一样，噬菌体再牛逼，也会迷失在荚膜的重重浓雾之中，更牛逼的是，有的细菌甚至可以将蛋白质酶释放到荚膜里，专门分解噬菌体的外壳，靠，这简直就是带了持续掉血效果的战争迷雾，反正挺牛B。

3. 多情自古伤离别，为啥不能留下爷：

当然，也不是所有战争迷雾都有用，只要量大，总会侧漏。我真没别的意思。你想想人家噬菌体多小，数量多么巨大，双拳难敌四手，总有几个漏网之鱼，对吧。问题不大，人家细菌还有一招。有些比较绝的同志，直接自己把表面蛋白给吃了，你噬菌体不是喜欢勾搭我吗，我现在连让你勾搭的受体都吞了，我看你往哪儿钩。这就好比老王要溜进我家，给我的人生扣下浓墨重彩的一笔，奈何老子为了彻底的平庸，把门都给封上了，你老王往哪儿溜？

以上，通过”想泡老娘你还得练几年弟弟三板斧防御系统“，噬菌体想接触细菌表面就已经困难重重了，不过还是有一些骨骼过于精奇的朋友破解了严防死守，最终扎（本来我是想打”射“来着）出了那一条罪恶的DNA。

那为啥这条噬菌体DNA如此罪恶呢？老娘怀里暖和，那你就老实巴交待着不完了吗，别（读四声）瞎整事儿，谁还能说你咋地？坏就坏在，噬菌体它不老实。

其实对于病毒算不算是生物，学术界一直是存在争议的。为啥呢？因为想成为生物得满足几个硬指标：

1. 有新陈代谢，就是能吃能拉能睡觉。
2. 性状可以遗传。
3. 遗传物质可以产生随机变异。
4. 能对外界刺激产生反应，反例就是植物人儿。

病毒吧，除了有遗传物质之外，其他三个硬指标，在它们找到合适的宿主细胞之前，都是没有的。就连生孩子这么本能的事儿，没有宿主细胞的帮助，病毒自己也干不了，所以如此看来，连满足第二个硬指标也很勉强。咋说呢，只要没抱上细胞的大腿，病毒丫就是一废物。所以，严谨的科学家们很难把单独的病毒看做是一种生命体。

病毒之所以废，还是因为结构太简单。就一个蛋白质外壳加上里边儿的遗传物质（DNA或RNA），整的自己跟个京东快递一样。要想活得像个有机物，必须得找到功能性蛋白质，好死不死细胞里，比如细菌，正好有这些功能蛋白。现在你明白为啥噬菌体要将自己的遗传物质射进。。。注射进。。。细菌体内了吧？

不过，相比细菌的体积，一条DNA还是太小了。要知道蛋白质可没长眼睛没长腿，哪怕再稀罕一条DNA，也没法儿可劲儿跟人家私奔。能不能在一起，基本靠瞎碰。那怎么提高碰上的机会呢？整多点儿DNA不就完了！哎，这就是为啥噬菌体非得把自己的DNA嵌入的宿主DNA序列中的原因。

要理解透这里边儿的原理，咱们必须的好好掰扯掰扯DNA序列到底是怎么工作的，这个看起来明摆着的问题，还真不一定谁都明白。很不严谨的说，DNA上有一些特定的区域专门给功能蛋白质提供结合位点，就好比北京南站，挂上车头顺着铁轨跑，你很快就能吃上香河肉饼。如果有一段蛋白质的功能正好是复制它后面的那一段DNA，而那一段DNA又是嵌入的噬菌体DNA，当它与那个宿命般的位点结合之后，复制的机制就会被激活，并迅速准确的完成抄作业这项伟大而艰巨任务。然后，这个被傻夫夫的蛋白质不停抄下来的噬菌体DNA，很快就会布满细菌内部，大大增加遇到其他功能蛋白的几率，完成它与生俱来的使命，生产外壳，自装自己，繁育下一代！

当然，偷偷潜入宿主DNA这么高级的动作，噬菌体DNA自己是很难完成的，这就需要噬菌体自己携带的蛋白质帮忙了。

OK，基础知识咱们扯完了，下面就来看看细菌怎么破。

首先，不论细菌还是噬菌体的DNA，都有一段特殊的序列，叫做”抑制酶辨认序列“，他就干一件事儿，生产抑制酶，这种酶就喜欢吃DNA，甭管是谁的，吃就完了。当然，这个十分弱智的操作很有可能让细菌自己把自己玩儿死，根本不用麻烦噬菌体。还好，为了不活成一个段子，细菌自身有蛋白质专门负责甲基化修饰，这个名词是给你吹牛B用的，不用明白，你就知道，有这玩意儿保护，抑制酶就咬不动自己个儿的DNA了。剩下倒霉的，就是刚偷摸玩儿了一把狸猫换太子的噬菌体DNA了。

另外，还有一些细菌会产生抑制DNA嵌合酶，他们阻止的正是偷偷把噬菌体DNA挂在宿主细菌里的那家伙，这么一来，失去了扩军能力的噬菌体，没有足够的DNA复制品，也就不可能完成强迫细菌给他生娃（组装自己）的千秋大业了。

除此之外，细菌还会随机变异出一些专门编辑针对噬菌体入侵的蛋白质的基因序列，并以质粒的形式保存在细胞质中，通过细胞之间的交配，是的，你没听错，过程就是OOXX，一个细菌伸出一根管子，与另一个细菌连接，通过一段一般不可描述，然而一旦描述就又可以水一篇知乎文章的复制机制，把这个编码了斩杀噬菌体的质粒传给他的姘头，这样，两个细菌就神秘的分享了抵抗力。真的不是我想开车，但我很想说，这个过程像极了接吻。

好的，我知道你已经很久没有读过这么多汉字了，十分感谢各位同学不惜委屈膀胱，冒着患急性肾炎的风险，也要继续听我聊聊今年的诺贝尔化学奖。不过我还是希望你们能尽量在排泄的时候读我的文章，确实有相关研究表明，人们拉粑粑的时候，思维更活跃。我说这些真的不是在学郭敬明，为了节目效果公然不要脸。不信你可以试试。

老规矩，先上图：

咱们先来看看CRISPR 和 Cas9分别是啥。CRISPR，规律间隔成簇短回文重复序列，如此高大上的名字，其实说的就是图里那些又黑又短的，名叫crRNA的小可爱。其实他们几乎长得都一样，就是一段段重复的碱基组成的序列。还是不太懂是吧，没事儿，咱举个栗子。一段病毒的DNA就好比是一根导线，完整的才能通电，要是我在这些导线中间插入一堆绝缘的神秘棒状物，哪怕每一段导线都能单独起作用，奈何整到一起还是得歇菜。crRNA，将来自噬菌体的DNA序列拦腰截断，这样即使它们存在于宿主的遗传物质中，也没法起作用。那为啥我得把这么危险的东西留在自己体内呢？其实这些序列就好比噬菌体的指纹，哪怕再高超的罪犯，只要让片儿警逮着一验，立马露馅儿。咱们的片儿警，就是Cas9，一种可以定向切割DNA的神奇蛋白质，未来人类社会不公正的罪魁祸首。

在聊它之前，咱们先得解决另外一个问题，那就是DNA虽然好，但是单链状态下它有点儿不稳定，容易走着走着就散了。那咋办呢？由于一些你不需要了解而且吹牛的时候容易把自己先整糊涂了导致尴尬的复杂的结构优越性，这些具有噬菌体特征的DNA序列会首先被变成RNA，这个过程叫转录。转录完成的RNA序列，会在trRNA的帮助下拆成小段，且每段都代表着一种噬菌体的特征，随后被cas9蛋白结合，形成cas9/crRNA聚合物，这玩儿会满世界找DNA，发现一个就抱住一个，死活不撒手，然后用自己的那段带有噬菌体特征的RNA，痴汉一般的看光光那个被它”强抱“的蜜，一旦特征符合，就一口给人家咬断！我靠，好变态。你懂得，有些东西一旦断了，就不如以前好使了。这段残破的噬菌体DNA，从此彻底废了。

我知道你们累了，我也是，不过马上就要结束了。

基本上目前为止，噬菌体感染这个事儿，咱算是解决了。

不过呢，细心的你可能已经发现了，扯了这么长时间的淡，虽然干货满满，但我们还是没有回答题主的问题，细菌会不会产生杀死噬菌体的抗体。。。

对不起，我知道我有点儿太嚣张了。。。

答案是：不能。

但是！

他们能产生搞死自己的抗体！

千真万确！

这个事儿吧，得先从抗体到底是个啥说起。理论上，杀死病毒的并不是抗体，而是免疫细胞，比如巨噬细胞。手段大概分两种，被吃掉或者自杀，抗体，主要负责标记被感染的细胞，然后给巨噬细胞发信号，方便他们消化掉这个病人。另外，还有一些化学物质，比如补体，与被感染细胞结合之后，可以引发一系列生化反应，引起细胞凋亡，细胞会自己消化掉自己，连同其体内的病毒，一块去见阎王爷。有时候，这些补体还会给周围的健康细胞发信号，警告他们老子得病了，就跟得了新冠也要蹦野迪的傻老外一样，生怕人家不知道你有病。然后，周围的健康细胞就会开启防御机制，在被感染之前，提前进入备战状态。

细菌也有这样的机制，他们会分泌类似补体c3d的物质，激活周围健康细胞的防御机制。有时候，甚至会又引诱其他健康细菌把自己吃掉。建议大家把大公无私四个字留在评论区。

终于，我写完了。

下面是参考文献。希望你喜欢，我先眯会儿。拜了个拜~

对了，我还有个知乎专栏-杠精指南，里边儿老带劲了，比这儿带劲，你确定不喽一眼吗？:-D

https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ar ticles/PMC3357385/