什么是「亨廷顿舞蹈症」，它的病因和症状表现是什么？ 第1页

亨廷顿舞蹈症全球的发病率十万分之2.7（全球十几万病人）[1]。30到50岁发病，发病后不自主震颤，像在舞蹈，从发病开始数15年后死亡，目前无药可治。

病因：基因Htt突变。

神经系统会表达HTT蛋白，这个蛋白和神经损伤修复有关（可以把BDNF从皮层运到纹状体），在胚胎发育中也有重要作用。正常HTT蛋白N端有多个谷氨酰胺Q串在一起，叫作polyQ，对应到DNA也就是CAG重复序列。

Q<35的HTT蛋白一切正常；Q大于40个，HTT蛋白结构发生变化，容易在神经细胞内累积，累积多了影响细胞正常功能，导致发病。

这个疾病可怕之处在于：父母患病，小孩50%几率遗传到突变Htt。很多父母生完孩子后到了30-50岁才发病，如果做完基因检查发现孩子也携带致病基因，整个家庭都很绝望。

目前治疗药物：

目前亨廷顿一线治疗药物只能缓解震颤，无法根治，包括丁苯那嗪（Tetrabenazine）和它的氘代化合物Deutetrabenazine（商品名安泰坦）。这俩是VMAT2抑制剂，大致原理是让神经元的单胺类神经递质（如多巴胺）没法送进突触小泡，空空如也的突触小泡释放不了神经递质，神经元间的信号传递变慢，从而减少震颤。

除VMAT2抑制剂外，也用安定类药物减少震颤。

另外如脸部震颤，可打肉毒素；抑郁、焦虑、暴怒等状态可以用SSRI或SNRI类药物。

听起来能用的药很多，但只能缓解症状、改善病人生存质量，改变不了发病15年左右死亡的事实。要治本只能靠基因治疗。

基因治疗：

基因出问题，就用基因治疗。思路很简单，HTT蛋白突变导致发病，把HTT蛋白降低不就行了？

早在2000年，Yamamoto等就用TetOff系统证明了这个概念 [2]。他们用小鼠作为模型，在小鼠神经细胞中表达Htt毒蛋白。可以看到突变的HTT聚集，胶质细胞感受到损伤会大量扩增，多巴胺D1受体减少，小鼠脑子变空变轻。但只要用注射DOX诱导TetOff关闭突变Htt表达，小鼠所有亨廷顿症状都减轻了。

2000年后，很多课题组纷纷用不同实验方法敲低Htt，治疗亨廷顿舞蹈症。

其中进展最快的两个基因治疗产品都上了临床，是ASO（单链DNA寡核苷酸药物），分别是Ionis/Roche公司的HttRx，和WAVE公司的WVE-120101和WVE-120102。虽然它们的动物实验数据都不错[3-5]，然而这两个基因治疗临床药2021年的临床数据显示：它们失败了。

Ionis/Roche的HttRx的敲低基因效率一直很高，临床一二期脑脊液的数据显示可以敲低40%的Htt[6]，临床三期结果中也看到Htt蛋白确实敲低了，但对病人震颤毫无改善。

WAVE的WVE-120101和WVE-120102设计上和HttRx有点不同，它针对不同人群Htt上的SNP（单核苷酸多态性），只敲突变Htt。临床一二期脑脊液的数据显示都没敲低Htt（和安慰剂没有显著差异），更别谈有什么疗效了。

除了这两家以外，还有其他几家公司也在开发亨廷顿基因治疗药物，进度比较靠前的像UniQure的AMT130，Voyager的VY-101（miRNA药物），还没临床一期数据。另外像Sangamo、Takeda等都有未披露的亨廷顿基因治疗药物，还没通过临床前IND审批。

总体而言，亨廷顿舞蹈症的基因治疗药物临床很难做，现有药物无法治根疾病，还有很长的路要走。

2021年9月更新：

Voyager的亨廷顿临床1期不用等了，他们家把AAV衣壳换掉，这个临床不会启动了。目前只能等UniQure的数据，万一UniQure临床结果爆雷，亨廷顿估计又要在黑暗中摸索很多年。

参考文献

[1] PRINGSHEIM T, WILTSHIRE K, DAY L, et al. The incidence and prevalence of Huntington's disease: a systematic review and meta-analysis [J]. Mov Disord, 2012, 27(9): 1083-91.

[2] YAMAMOTO A, LUCAS J J, HEN R. Reversal of neuropathology and motor dysfunction in a conditional model of Huntington's disease [J]. Cell, 2000, 101(1): 57-66.

[3] SOUTHWELL A L, SKOTTE N H, KORDASIEWICZ H B, et al. In vivo evaluation of candidate allele-specific mutant huntingtin gene silencing antisense oligonucleotides [J]. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 2014, 22(12): 2093-106.

[4] STANEK L M, YANG W, ANGUS S, et al. Antisense oligonucleotide-mediated correction of transcriptional dysregulation is correlated with behavioral benefits in the YAC128 mouse model of Huntington's disease [J]. J Huntingtons Dis, 2013, 2(2): 217-28.

[5] KORDASIEWICZ H B, STANEK L M, WANCEWICZ E V, et al. Sustained therapeutic reversal of Huntington's disease by transient repression of huntingtin synthesis [J]. Neuron, 2012, 74(6): 1031-44.

[6] TABRIZI S J, LEAVITT B R, LANDWEHRMEYER G B, et al. Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington's Disease [J]. The New England journal of medicine, 2019, 380(24): 2307-16.