假如新冠疫苗研制成功，而病毒发生了变异，那么疫苗还有效吗？第1页

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近期几个疫苗都密集发布了对抗变异体的研究结果，我做一下简单汇总。

这几个疫苗分别是两个mRNA疫苗（辉瑞、Moderna）和一个重组蛋白疫苗（Novavax），而我个人认为很值得关注的一点是，三种疫苗正好采取了三种不同的研究方法。我们可以借此学习一下，研究人员是如何测试疫苗应对变异体的效果的。

1. 辉瑞疫苗

研究方法：真实世界研究

辉瑞的这项研究发表在NEJM上，从标题「Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants」就可以看出来，这项研究主要是判断辉瑞疫苗对英国变异体（B.1.1.7）和南非变异体（B.1.351）的效果的。

这项研究是在卡塔尔开展的，卡塔尔于2020年12月21日开始辉瑞疫苗的大规模接种。截至2021年3月31日，有38万人至少接种了一针疫苗，26万人已完成了两针接种。

而从2月23日至3月18日的病毒测序结果表明，卡塔尔有50.0％的病例是由B.1.351引起，有44.5％是由B.1.1.7引起。

通过卡塔尔全国的队列匹配研究（这一步很重要）发现，辉瑞疫苗对B.1.351的有效率为72.1%，对B.1.1.7的有效率为87.0%。也就是说在真实世界研究中，辉瑞疫苗对南非变异体的有效性低于英国变异体，但是仍然有效。

这里的重点是队列匹配研究。也就是按照一定条件将接种了疫苗的人跟数据库中相同属性（比如年龄、性别、工作等）但未接种疫苗的人群进行匹配，后者形成一个「对照组」，然后计算疫苗有效率。这一步是真实世界研究的关键，缺乏这个过程的话就无法评估一只疫苗的真正效力，更不能对不同疫苗进行横向对比。

2. Moderna疫苗

研究方法：血清学试验

Moderna的这项研究结果在官网公布了，并计划发表在BioRxiv上。这是一项体外的假病毒中和试验（Pseudovirus neutralization, PsVN）。

先说一下什么是假病毒中和试验。大家知道新冠病毒主要通过表面的S蛋白，与人体细胞受体ACE2结合后进入细胞。所以S蛋白是治疗性中和抗体的主要靶标，也是疫苗设计的重点。而将慢病毒载体（比如水疱性口炎病毒VSV）的包膜蛋白用新冠病毒的S蛋白替换，可以制作成模拟新冠病毒感染的假病毒，在通过检测假病毒感染细胞的程度（一般用荧光法），就可以判断出药物或者疫苗的效力了（转自金斯瑞）。

在Moderna的试验当中，使用到了三种疫苗，分别是mRNA-1273（也就是现在获批的那个疫苗，一代目）、mRNA-1273.351（针对南非变异体B.1.351的增强版，一代目补丁包）和mRNA-1273.211（双价疫苗，一代目:一代目补丁包=50:50）。

PsVN的研究显示，在接种一代目6~8月后，尽管志愿者血清针对野生型病毒株的中和抗体效价仍然很高，有37/40名志愿者可检测到，但是对B.1.351和P.1（巴西变异体）的中和效价却很低（约一半志愿者低于检测极限）。而在补种一代目或者一代目补丁包后，志愿者血清无论针对野生型、B.1.351还是P.1的中和抗体几何平均滴度（GMT）都激发到最初接种时的峰值甚至更高水平。

安全性方面，接种第三针的不良反应和之前第二针时出现的基本相当。与使用一代目作为加强针对比，使用补丁包作为加强针针对B.1.351产生的中和抗体效价更高，第三针接种一代目的GMT是864，接种补丁包的GMT是1400。

Moderna这个PsVN的研究表明，针对变异体开发专门的补充疫苗，以及是否需要打第三针增强免疫，有可能会是各国下一步疫苗研发的重点。

3. Novavax疫苗

研究方法：II/III期临床试验

Novavax也在NEJM上发表了南非II期临床试验的数据（II期和III期中期结果几个月前就公布了，只是没有发表在期刊上）。该临床试验入组了6324名志愿者，其中有4387名志愿者接种了至少一针疫苗或者安慰剂。中期研究结果发现，在完成两针疫苗接种的志愿者中15人感染，安慰剂组则是29人感染，计算出疫苗有效率为49.4%。

进一步区分HIV阴性和阳性志愿者，在HIV阴性志愿者（约94%）中，疫苗有效率为60.1%。对41个病毒样本进行测序，有38个（92.7%）是B.1.351，而疫苗在HIV阴性志愿者身上对B.1.351的有效率为51.0%。

相比于前面两种研究方法，我认为Novavax疫苗这个结果所采用的的研究方法可靠性是最高的。因为临床试验是严格设计的，最大程度减少了干扰因素。而真实世界研究无法做到随机分组，主动去打疫苗的人可能是更加注重防护的人，疏于防护的人可能迟迟不愿接种，但后者往往才是病毒传播的主力军。

有些真实世界研究的疫苗有效率高于III期临床试验，这说明一点，那就是疫苗可能没有打在最应该打的人身上。换句话说，那些主动去接种疫苗的人，即便他们不接种疫苗，感染率可能也会大大低于那些不愿接种疫苗的人，这一点在欧美国家更为显著。

所以，真实世界研究结果可以给我们很有价值的参考，但真实世界的「有效率」，还真不一定是真实有效率。这句话你仔细体会一下。

说回Novavax的临床试验。我们结合Novavax之前公布的数据，可以发现在不同的临床试验、针对不同的变异体中，疫苗的有效率呈现明显不同。

从原始毒株的96%有效率，到B.1.117的86%有效率，再到B.1.351的51%有效率，可见B.1.351对疫苗的抵抗能力还是远远强于其他变异体的。因此目前Novavax也在进行加强针的临床试验，血清学研究（同Moderna那个）测试了在首针接种42周后接种第三针（boost）的效果，采用的加强针是专门针对B.1.351的疫苗（3μg B.1.351 rS + 50μg Matrix-M）。

研究结果显示，加强针可以激发出非常高的中和抗体效价，甚至比之前完整接种后的峰值还高出一个数量级。

所以，我们综合辉瑞、Moderna和Novavax最近发布的研究结果，可以发现：

-疫苗接种后，效果可以长时间维持；

-某些特定变异体会导致疫苗效力大幅降低，但是疫苗仍然有效；

-针对特定变异体，独立开发新的疫苗和加强接种可能是有必要的。

还是那句话，不需要过于担心变异体。病毒突变是我们无法阻止的，但我们对疫苗的研发和改进也是不断进行的。

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