如何看待牛津大学新冠疫苗有效率达70.4％，接种两剂可达90%，跟辉瑞和Moderna相比差距如何？ 第1页

牛津-阿斯利康疫苗

该疫苗由牛津大学的爱德华·詹纳疫苗研究所（Jenner Institute）和制药公司阿斯利康（Astrazeneca）共同研发，是基于腺病毒载体ChAdOx1-S的重组疫苗，重组疫苗表达的是新冠病毒表面的S蛋白，与moderna制作的mRNA疫苗不同，该疫苗的S蛋白并未加入两个脯氨酸的替换，而之前的研究表明这两个脯氨酸替换可以使得S蛋白处于融合前的状态从而更好地模仿病毒感染前的真实状态，使得被诱发的针对S蛋白的中和抗体更加有效。

该疫苗的临床三期试验的中期分析由牛津大学在11月23日公布，该三期试验大致情况如下表所示，包括的是下表中的COV002和COV003。而COV001和COV005则是分别在英国和南非进行的临床一期/二期试验，并未被纳入公布的三期试验的保护效力(protection efficacy)的数据分析中。

该三期试验的COVID-19 病例（case）的定义为：具有至少如下症状之一：发热（温度≥37.8度），咳嗽，呼吸急促，嗅觉/味觉丧失。同时需要经过核酸检测并呈阳性。

而三期试验中的保护效力分析中涉及到的志愿者经过了如下筛选：

简短说一下哪些志愿者被排除了。在所有被纳入安全性分析的23745（该数字即Table 1中最后一行的四个数字相加）人中，COV002中有651个不属于保护效力组的人被排除（non-efficacy group），COV001和COV005两个试验中的病例数均小于5，所以都被排除了。所有纳入分析的志愿者在加入试验的当天都应该是SARS-CoV-2血清学检测阳性（表明之前未感染过新冠病毒），还有少部分人第一次接种的是安慰剂，第二次接种的是疫苗，也被排除了。在剩下的人中，接种第二支疫苗之后时间不超过14天，或者在接种第二针疫苗的14天以前成为了COVID-19病例，或者没有接种第二针疫苗，或者第二针疫苗不是标准剂量（SD, standard dose）的志愿者均被排除。最后剩下的人是11636人，其中安慰剂组5829人，实验组为5807人。

需要注意的是，最后剩下的人分别来自两个组，其中一组（LDSD）的第一针疫苗接种的是半剂量的疫苗（LD），而另一组（SDSD）的第一针疫苗接种的是全剂量疫苗（SD），二者接种的第二针疫苗均为全剂量疫苗。关于LDSD这一组的出现，据负责此疫苗的Andrew Pollard教授的说法，应该是在6月份开始临床三期试验的时候，意大利负责生产临床试验用的疫苗的公司（采用的PCR定量）和牛津大学（采用了吸光度定量）采取了不同的对疫苗进行定量的方式造成的（具体怎样造成了这样一个失误我也不是很清楚）。

临床三期试验的首要终点（primary endpoint）是通过比较疫苗组和安慰剂组在第二针疫苗/安慰剂接种≥15天以后感染SARS-Cov-2（病例定义如前所述）的速率获得的。下文除特殊注明外，保护效力都是根据此定义获得的（有些比较的并不是第二针接种≥15天之后的发病速率，可能是第一针接种≥22后的发病速率，或者所有时间内的发病速率）。

可以看到总体保护效力（VE）为70.42%。

除了总体保护效力外，研究人员还根据疫苗剂量，年龄，地区，两针之间的间隔时间，志愿者的身体状况，疾病严重程度等因素对数据进行了分组分析。

如上图所示，可以看到LD/SD组的疫苗保护效力显著高于SD/SD组，这也是引发了广泛讨论的结果，毕竟低剂量组的保护效果比标准剂量组的保护效果更好并不是一件符合直观的事情（当然，在生物学和医学中不能仅凭逻辑和直觉进行推断）。造成这一现象的原因下文会进一步分析。

在SD/SD组中，巴西和英国的保护效力并没有太大区别，巴西为64.2%，英国为60.3%

如上图所示，由于≥65岁的志愿者中总共只有2个志愿者是在接种第二针之后14天以后感染的，即便考虑所有的病例，也只有10个病例，其中两个在疫苗组，8个在安慰剂组（保护效力为76%，置信区间很大）。而在具有基础健康问题的志愿者（BMI ≥ 30kg/m2，具有心血管疾病，呼吸道疾病或者糖尿病）中，保护效力为73.4%（95%置信区间为[48.6, 86.3]）。

在防止重症方面，疫苗组并没有病例在接种第二针后>14天后罹患重症（WHO clinical progression ≥ 6），安慰剂组有2人，其中一人接种第二针>14天后。如果考虑所有住院患者（WHO clinical progression ≥ 4，科兴生物在巴西的三期试验中发布的78%针对的是该指标≥3的情况），则疫苗组有2人，且均在第一针接种后21天内，而安慰剂组则共有18人。

接下来将要阐述的是LD/SD组的疫苗保护效力比SD/SD组的更高的可能解释。我们先来看一下两组志愿者的基本情况差异：

从上表可以看出，两组的最大差异在于LD/SD组全都是英国的试验者，而且都是在18-55周岁的试验者，但是考虑到65周岁（不是55周岁！）以上的试验者中的病例数仅有2个（在接种第二针之后14天以后感染的），同时，从Lancet的文章中可以推断出英国的SD/SD组的全部53个病例中，仅有4个是55岁以上的（从Lancet文章中无法推断出巴西的SD/SD组的全部45个病例中有多少个55岁以上的，如果不严谨地假设和英国的比例一样的话，大概是3个），所以55周岁以上的病例数是很少的，而且没有理由认为这大约7个病例全都在疫苗组（就算这7个病例全都在疫苗组，那么说明SD/SD组在18-55周岁的人群中保护效率大概也只有1-20/71=72%左右——这是一个很不严谨的推算，保护效力的计算不是简单的把病例数相除得到的，72%也远低于90%，说明年龄无法解释SD/SD组和LD/SD组之间效力的大部分差异）。鉴于此，可以合理推测这一差异可能并不是主要由年龄引起的。至于地区差异，考虑到之前说过两个地区的SD/SD组的保护效力类似，所以也可能不是主要原因。那么两组还有别的差异吗？

根据英国政府的网站（https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/949772/UKPAR_COVID_19_Vaccine_AstraZeneca_05.01.2021.pdf）上公布的信息，LD/SD组的志愿者两针的接种间隔更长，中位数为12周，在英国的SD/SD组中，该中位数为10周，而在巴西的SD/SD组中，该中位数为5周。同时研究人员按照间隔时长的不同分析了疫苗的效果：

可以看到，如果间隔时间为8-11周，保护效果为72.85%，而如果>11周，则保护效果上升到81.90%。以下为间隔时长分布情况（不过很遗憾，该文件中并没有LD/SD组的间隔时长分布，但我印象中在听Andrew Pollard教授的展示的时候，他展示的表格中这两组的间隔时长分布的差异还是挺大的，不然也不会二者的中位数差了2周）：

而下表展示的则是LD/SD组和SD/SD组在具有不同的接种间隔时长的志愿者体内诱导的抗-S蛋白的结合抗体（binding antibody）数量：

可以看到，在第一针过后的28天，在间隔时长相同的情况下，LD/SD组的抗体量要低于SD/SD组，这是很符合预期的，因为第二针的间隔时长和第一针过后的28天的抗体量无关。LD组剂量更低，所以诱导的抗体量更低。而第二针后28天的抗体量则在LD/SD组和SD/SD组中相同（间隔时长相同的情况下），而随着间隔时长的增大而明显变大。该文件提到中和抗体的数量也是随着间隔时长的增大而增大的，但是没有具体的数据。

如果我们看抗-S蛋白的结合抗体（binding antibody）在LD/SD组和SD/SD组的数量（如下图），则会发现LD/SD组中的抗体量在第二针后的28天要比SD/SD组高，而这正是LD/SD组的间隔时长造成的。该文件还提到这一现象在其他的抗体实验中也发现了，但是没有提供具体的数据。

结合上述数据，该文件认为造成LD/SD组的差异的可能是两组的两针之间间隔时长不一样。

再补充一下该疫苗在预防感染方面的结果，在英国进行的COV002试验对于所有志愿者每周都进行了核酸检测。对COV002的分析结果显示，在预防感染方面（包括有症状的病例和无症状感染者），该疫苗的效果是56.46%。

最后补充一下关于该疫苗（AZD1222）的临床试验情况，该试验分别由阿斯利康，牛津大学和印度的Serum Institute分别负责，目前公布结果的是英国、巴西的三期试验，英国的一、二期试验的部分结果（这部分应该主要由牛津大学负责）。除此以外，该试验还在肯尼亚、印度、美国、南非等地进行。

另外，根据最新的实验结果（如下图所示），第二针接种28天后的SARS-CoV-2的抗体水平和第二针接种当天的ChAdOx-1载体的中和抗体水平并不相关。同时，ChAdOx-1载体在人群中的预存免疫应该较低，毕竟这是来自猩猩的腺病毒的载体，而且他们也是专门挑选了此载体来解决预存免疫的问题。所以这可能并不是造成该疫苗的保护效果不如两款mRNA疫苗的原因。当然，如果人群广泛接种了该疫苗，之后的疫苗是否能够继续以ChAdOx-1为载体，需要进一步的研究。

--------------------------------

最后再补充一下关于间隔时长是否能完全解释LD/SD组和SD/SD组之间疫苗效力的差异。从上述可以知道对于两针间隔时长>11周的志愿者，疫苗的保护效力为81.9%（95%置信区间为[59.93%，91.90%]），而LD/SD组的两针间隔时长的中位数为12周。由此可以知道LD/SD组大概有50%的人接种间隔>11周（当然，有可能比50%更多）。根据数据，我们可以认为间隔时间越长，疫苗效力越好。如果我们假设LD/SD组和SD/SD组之间疫苗效力的差异可以完全由间隔时长的差异解释，那么根据“对于两针间隔时长>11周的志愿者，疫苗的保护效力为81.9%”，可以知道疫苗效力的上限大概在82%左右（需要注意的是，这种想法没有考虑到置信区间），但是LD/SD组的疫苗效力更高，所以假设可能有一些问题，两组的效力差异并不完全能由间隔时长的差异导致。基于现有证据，更严谨的一点的说法是基于现有证据，两组之间效力的差异可能主要由间隔时长导致，但也还可能有其他干扰因素的作用，而不是两组之间本来就具有效力的差异。

参考文献：

[1]the Oxford COVID Vaccine Trial Group et al. Phase 1/2 trial of SARS-CoV-2 vaccine ChAdOx1 nCoV-19 with a booster dose induces multifunctional antibody responses. Nat Med (2020) doi:10.1038/s41591-020-01179-4.

[2]Voysey, M. et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. 13.

[3] Public Assessment Report Authorisation for Temporary Supply: COVID-19 Vaccine AstraZeneca, solution for injection in multidose container COVID-19 Vaccine (ChAdOx1-S [recombinant]) https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/949772/UKPAR_COVID_19_Vaccine_AstraZeneca_05.01.2021.pdf