什么是「光遗传学」，其研究进程与未来的应用前景如何？ 第1页

“光遗传学（Optogenetics）”是遗传学和光学的结合，是个多义词，通常表示“用光控制经过基因改造表达光敏离子通道的神经细胞”的生物技术，包括“发现赋予生物光反应性的基因并将其插入其它生物特定细胞”“将光脉冲精确发射到活的复杂生物体深处”“将不同的光敏蛋白定位到特定的细胞类型”“用于评估光控制效果的数值项目与仪器”等。

这个术语也可以表示“对经过基因改造表达荧光之类特征的神经细胞的活动进行光学监测”和“利用光对神经细胞之外的细胞的经过基因改造的生化途径进行控制”。

光遗传学技术可在数毫秒内改变组织培养物或活动物体内若干个神经细胞的兴奋或抑制状态，影响自由移动的活动物的行为，对研究正常大脑功能和各种脑部疾病十分重要。由于“脑袋上插着机器”的观感问题，该技术有时被西方民间描述为“用光控制大脑”的阴谋论。

• 在哺乳动物体内应用光遗传学技术，需要通过颅骨手术插入光纤，在人身上做有一定的障碍。

1979 年，诺贝尔奖获得者弗朗西斯·克里克 (Francis Crick) 在《科学美国人》上的一篇文章中提出，当时神经科学面临的主要挑战之一是“控制大脑中的一种细胞，并同时保持其他细胞不变”。

• 植入电极和经颅磁刺激当时无法做到这件事：电脉冲、磁脉冲会刺激其影响部位的所有神经细胞而不能区分类型，不能精确到单个神经细胞。
• 精神药物的效果同样不专一，而且起效慢、消退慢，不适用于考察大脑的高速运行。

克里克在随后的讲座中预测，光可能是合适的控制工具。

在这之前，贝尔实验室的 Richard L. Fork 于二十世纪七十年代报道了用激光刺激神经元的方法，但是激光会给细胞膜造成损害，其应用受到限制。

另一方面，一些微生物产生的视蛋白可以响应可见光、调节跨膜电荷流动，让微生物从光照中获取能量和信息。

• 1971 年，加利福尼亚大学的 Walther Stoeckenius 和 Dieter Oesterhelt 发现细菌视紫质可以被绿光光子短暂激活。
• 1977 年，从嗜盐碱菌里发现的盐系菌视紫红质 NpHR 被证实在黄绿光照射下会将氯离子送进细胞内。
• 2002 年，Hegemann 和 Nagel 描述了绿藻 Chlamydomonas reinhardtii 的视紫质通道蛋白 ChR1，2003 年他们描述了另一个视紫质通道蛋白 ChR2。

经过基因改造的腺相关病毒等载体可以将上述细菌基因转入实验动物的神经细胞。哺乳动物体内有大量的全反式视黄醛，是光子激活微生物视蛋白所必需。因此，除视蛋白基因外，无需向哺乳动物的神经细胞添加任何东西就能整合进去。但是，在资金问题、风险厌恶等各式各样的障碍影响下，直到 2005 年，用慢病毒将上述视蛋白基因转入哺乳类神经元内、以高速光开关控制的研究成果才终于成功发表：

Boyden, E., Zhang, F., Bamberg, E.et al.Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity.Nat Neurosci 8,1263–1268 (2005).

https:// doi.org/10.1038/nn1525

弗朗西斯·克里克于 2004 年逝世，没等到这一天。

在生态学与工程学的融合支持下，光遗传学工具的数量及其功能的多样性在过去十几年间迅速扩大，许多调查人员在自然界中寻找新的视蛋白、用分子工程调整已知的视蛋白，使它们对更多频率的光、更多的实验动物物种、更广泛的实验更加有用。

• 光遗传学已经用于验证各式各样的神经生物学假说并帮助进行下一步研究，例如多巴胺能神经元与奖励和愉悦的关系、特定神经细胞与睡眠障碍的关系、成瘾的神经机制、抑郁症的神经机制、人脑内伽马波的来源，并提高了人们对帕金森病的理解、帮助改进脑起搏器^[1]。
• 将功能磁共振成像（fMRI）与光遗传学合用，可以验证 fMRI 检测到的信号的来源，精确、完整地绘制参与的神经回路，不但有助于未来的研究，还有助于检验现有的大量科学文献。
• 一些新型光敏感视蛋白分子可以在微创手术支持下被体外照射的光激活，并大大提高一次照射激活的神经细胞数量。

综上所述，光遗传学有助于神经生物学、脑科学、精神病学等领域的进步，帮助人们理解大脑的复杂功能及其产生的行为。

• 该技术的成功可以向读者展示“看起来根本无关的多个领域之间可以进行怎样的合作、带来怎样的进步”。如果像某些幻想作品或一些知乎问题里讲的那样“全人类集中力量在某一个/几个领域”，“研究一些并不致病、远离人和动物的细菌身上的蛋白质”恐怕是没有资金支持的，那么“集中力量研究大脑功能”恐怕就是“集中力量将钱扔进海里”。
• 不过，用这个作为“保护环境与生物多样性的意义”的证据是有问题的。那些细菌的环境耐性过于坚固。

超声波可以控制经过基因改造表达细菌机械敏感通道的神经细胞^[2]。超声波可以直接贯穿颅骨与组织、无需手术。这是相关领域将来的发展方向之一。

参考

1. ^ 大脑深部刺激不针对细胞而针对细胞之间的连接时更加有效
2. ^ Ye J, Tang S, Meng L, Li X, Wen X, Chen S, Niu L, Li X, Qiu W, Hu H, Jiang M, Shang S, Shu Q, Zheng H, Duan S, Li Y. Ultrasonic Control of Neural Activity through Activation of the Mechanosensitive Channel MscL. Nano Lett. 2018 Jul 11;18(7):4148-4155. doi: 10.1021/acs.nanolett.8b00935. Epub 2018 Jun 19. PMID: 29916253.