世界会不会通过疫苗最后筛选出神一般的新冠病毒？ 第1页

题主也太看得起疫苗了。

疫苗那点选择压，说难听点，够干点啥的。

想筛出神一般的新冠病毒，更有效的工具是糖尿病、艾滋病、癌症和单抗。

尤其是给患了糖尿病+癌症+艾滋病的新冠感染者用单抗。

更尤其是给患了糖尿病+癌症+艾滋病的新冠感染者用单抗，还迟迟没法转阴。

最尤其是给患了糖尿病+癌症+艾滋病的新冠感染者用单抗，还迟迟不能转阴，又不好好隔离，最后漏了……

——比如说啊，NEJM昨天新鲜出炉的paper，请品鉴：

——重点已经划好了，不用谢：

简单翻译两句啊，上面高亮部分说的是免疫系统受抑制的新冠感染者，容易在以下位点发生趋同突变：

• 69/70DEL（alpha）
• 144DEL（alpha）
• 157/158DEL（delta）
• K417N（beta）
• E484K（beta、gamma）
• N501Y（alpha、beta）
• P681H、P681R（alpha、delta）

惊不惊喜，意不意外?

好吧，现在大家可以开始焦虑了。

病毒也能筛选出神一样的人类

新冠病毒是否会变得越来越强？

一

我们先从SARS开始说起。

最初被认定为SARS零号病人的，是一位在深圳做客家菜的厨师，他叫黄杏初，老家在广东河源。

根据流行病学的资料，在黄杏初发病前二十几天，还有一位佛山的患者也得了相同的病。这位叫庞佐尧的村干部是我们目前能找到的最早的患者。

佛山和深圳，相距百来公里；厨师和干部，两人素昧平生。

随着研究的深入，从佛山、河源、江门到最后的韶关，广东省里13个地级市的首例患者都被找到了。这13人有男有女，有厨师、农民、工人和公务员。

而在这13人中，虽然感染的都是SARS病毒，但江门、东莞、湛江、汕尾和韶关这5个市的首发患者，他们甚至没有把SARS传染给其他人。包括河源的黄杏初，虽然后来治疗他的医护人员有4人被感染，但他的家人中一个得病的都没有，甚至黄杏初在老家的时候曾经找村里的医生看过病，而村诊所的医护人员也没有一个被感染。

但后来的统计资料证明，SARS 显然是个传染性很强的病毒，那一年中国有超过七千人确诊，在广东甚至出现了传染给一百多人的超级传播者。

为什么有人的 SARS 病毒容易传染，有些人的却相反？

二

后来，通过分子生物学的研究，我们逐渐摸清了 SARS 的真面目。

SARS病毒是RNA病毒，本身并不稳定，极易突变。在环境压力下，野生动物身上的病毒不断突变，某些突变使得病毒偶然间获得了入侵人体的能力。这种不经意的变异，可能引发一场灾难。

自然来源的SARS疫情，在中国其实出现过两拨，第一波就是2002年底～2003年初这一波席卷了整个中国的疫情，另外一拨是2003年底在广州的零星病例，后者可能记得的人不多了。

根据对这些 SARS 患者病毒的测序，研究人员发现了非常多不同的基因型，这些病毒株各有各的缺失突变和插入突变。你可以理解成这些病毒有爷爷辈的，有孙子辈的，还有曾孙子辈的。

而通过进一步的分析，SARS病毒的 MRCA9（most recent common ancestor，最近共同祖先）推测是在2002年11月最早出现，这个结论与流行病学的统计资料一致，2002 年11月16日，一名佛山患者出现了SARS症状，这是我们目前能找到的最早的患者。

综合患者的动物接触史、二代传染情况、病毒变异速度，研究人员最终推测出这样一个传播链条：

SARS 病毒的原始宿主（注：后来被证明是中华菊头蝠）→果子狸→最早期病人→病毒发生突变→早期病人→病毒发生重要突变→爆发传播→中晚期病人。

研究表明，SARS 病毒在刚从果子狸传染到个别人类时，并不需要太多变异，甚至不需要变异。而病毒进入人体后逐渐发生的突变，才是病毒传播能力加强的关键。

因此，在 SARS 从自然界传染到人的初期，人传人的能力很有限，疾病只发生在局部地区，这也让那时候的科研人员和老百姓对这个病产生了传染性不强的印象。

三

时间来到16年后，2019年年底，又一场疫情杀到人间。

同样是冠状病毒，甚至病毒的名字就叫做SARS-CoV-2，只不过这次的感染人数已是上一次的万倍以上，四百万人离开了这个世界，并且疫情一眼望不见尽头。

根据中国科研人员前段时间发表的研究论文，在疫情爆发之前，病毒在人群中已经经历了某些形式的进化。有研究提出了新冠病毒的逐渐进化的模型，病毒的PL0（原发地）应该是人迹稀少、是动物宿主的栖息地，病毒在那里进行军备竞赛（可以理解为各种适应性突变的累积）。

随后病毒偶然扩散到人群当中，PL1（第一个疫情爆发地）与 PL0不同，人群对这个病毒是没有免疫力，从1918年的流感大流行到后来的艾滋病，都说明了这种情况存在的可能性。由于病毒在入侵人类早期的高度随机性，它从PL0到PL1很可能失败过很多次。并且由于遍布世界各地的蝙蝠天然存在多种新冠病毒，这给发生入侵人类提供了很多机会。

简单的说，新冠病毒反复入侵人类，最终成功感染了第一个人类，但这名感染者可能并没有把病毒传染给其他人。

不断地入侵，不断地突变，最终实现了人传人。再之后，病毒不断进化，就成了一场席卷全球的灾难了。

四

从第一例确诊病例发现至今，全球已经有两亿多例病例，已经出现了Alpha、Beta、Gamma和Delta四种受关注变异体（VOC），它们或是具有更强的传播性，或是具有更强的致病力，或是具有更强的免疫逃逸能力，或者三者兼备。

如今最主要的威胁就是Delta，在许多国家Delta的占比已经超过90%，包括中国近段时间的本土疫情，毒株经过基因测序也证实是Delta。

人们担心的一点是——病毒是否还会进一步进化，是否还会比Delta更强的变异体到来？

其实再详细一点就是，现在的新冠病毒是否已达到了对人类的最佳适应（peak fitness）？

今年6月份Nature Medicine发表了一个文章就探讨了这个问题。另外前几天我也看了卫报对Francois Balloux教授的采访，我结合他的观点说一下。

（多说两句：Francois Balloux是伦敦大学学院遗传学研究所的所长，在遗传学、流行病学有非常深刻的理解，他领导的研究小组是最早对七千多个新冠毒株的基因组进行大规模分析的。我一直有关注他，感兴趣的朋友也可以关注一下）

一些传染性很强的RNA病毒，在人类间传播都表现出一个特征：在流行的早期阶段，病毒并不稳定，传播性比较低；然后一旦达到最具传染性的毒株，病毒的变异就会稳定下来——比如麻疹，比如脊灰。

我们观察到的是新冠病毒的进化其实是相当规律的，四种变异体都出现在2020年下半年，Alpha是由于突变的突然积累出现的（一个猜测是它是在免疫功能低下或者长期感染的人体内出现的），而另外三种变异体（Beta、Gamma和Delta）则是通过突变的逐渐积累出现的，这三种变异体会在一定程度上降低现有疫苗的有效率，但并不会导致疫苗完全无效。

五

那么我们回到标题，接下来新冠病毒是否会变得越来越强？

比如是否会有导致疫苗完全无效、或者像之前有媒体传言的致死率30%的变异体出现？

在科学上，我们不能否定极小概率事情的出现，但迄今为止我们从新冠病毒（及其他病毒）的分子生物学研究上能找到一些特点和规律：

-首先，在新冠病毒基因组上出现免疫逃逸的进化空间，小于其增强传播力的进化空间，因此虽然Delta也有很强的免疫逃逸能力，但实际上并不强于比它更早出现的Beta。接下来更多的进化空间，可能是在传播力上而非免疫逃离能力；

-其次，致死率大幅增高（比如像传言说的30%，比现在增高50倍）也是几乎不可能的。事实上这世界上大约有两百种人类呼吸道病毒在传播，并且我们大多数人都会定期感染（例如有五分之一的普通感冒是冠状病毒引起的），我们从未观测到这些呼吸道病毒有死亡率的巨大幅度变化。

因此有一种观点是，目前的Delta已经达到或者接近最佳适应阶段，如果它进一步出现较大演变，可能会削弱它和人类宿主共存的能力。病毒确实在变异当中，可能在传播力方面还会有增强，更适应在人类之间的传播，但是就像其他的呼吸道病毒，变异体并不会无限期的出现。

目前的疫苗仍然是有效的，即便在面临Delta的情况下。的确，像Beta、Gamma和Delta这样具有免疫逃逸的变异体会导致更多的突破性感染，但并不会使得疫苗对重症和死亡的保护失效。再退一步说，即便还有一些传播力或者免疫逃逸能力增强的变异体出现，我们仍然有时间通过疫苗或者NPI的改进来应对，但是目前的最大问题在于，疫苗在全球的供应是不均衡的状态。

六

最后说一下，从SARS到新冠，我们能发现病毒是在不断的变异当中，从自然界传播到人类，再实现更大范围的人传人，它们都在遵循特定的生物学规律。而一年多以来，我们一直在对抗各种关于病毒和疫苗的谣言，病毒很强大，但它并不是无懈可击；疫苗不是完美的，但它们足够有效。

新冠病毒不会越来越强，大流行终将结束。