有办法可以将分裂到极限的细胞分子重置回到初始状态？
这个问题很有意思，也触及了生物学中最核心也最迷人的领域之一——细胞的可塑性与重编程。我们来深入聊聊，能不能把那些已经“分化到极限”的细胞，像复印机一样，给它按下“重置”按钮，让它回到最初的那一刻？
首先，我们要明确一下“分裂到极限”和“初始状态”这两个概念。
“分裂到极限”： 生物体内的绝大多数细胞，尤其是一些具有特定功能的体细胞（比如神经细胞、肌肉细胞），一旦分化成熟，它们的命运就已经基本确定了。它们会执行特定的生理功能，但同时也面临着一个普遍存在的现象，叫做“海弗利克极限”（Hayflick Limit）。简单来说，正常的人类细胞在体外培养时，大约只能分裂50次左右，之后就会停止分裂，进入衰老状态。这种衰老不是简单地“不工作了”，而是细胞会发生一系列变化，比如体积增大、代谢改变，甚至会释放一些促炎因子，对周围组织产生影响。这就像一个用旧了的机器，虽然还能运转，但效率下降，也可能带来一些“副作用”。
另外，即便没有达到海弗利克极限，很多已经高度分化的细胞，其基因表达谱也已经非常稳定，只激活负责其特定功能的基因，而抑制了其他很多可能让它变得“不专业”的基因。这种高度专业化的状态，就如同一个已经学习并精通某一门技艺的大师，不太容易让他突然想起自己小时候学过的毛笔字。
“初始状态”： 这个概念相对来说就更宽泛了。如果是指受精卵，那么它无疑是最“初始”的状态。受精卵具有全能性，意味着它可以分化成身体的任何一种细胞，并且可以自行分裂、发育成一个完整的个体。这是生命最初的蓝图。
如果是指多能干细胞（Pluripotent Stem Cells），比如胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells, ESCs），它们虽然不如受精卵全能，但也是非常“年轻”的状态。它们可以分化成构成身体三大胚层（外胚层、中胚层、内胚层）的所有细胞类型，但通常不能发育成胎盘。
那么，我们能让那些“分化到极限”的细胞，重新回到类似受精卵或多能干细胞的状态吗？
答案是：理论上和技术上，是的，但有着严格的条件和限制。 这项突破性的技术，就是我们常说的“细胞重编程”（Cellular Reprogramming）。
细胞重编程：逆转细胞命运的神奇之旅
细胞重编程的核心思想是，改变细胞自身的基因表达模式，让高度分化的细胞重新“学习”，恢复其年轻时的多能性。这就像给一个已经专精于某个领域的专家，重新输入基础教育的课程，让他有机会选择其他发展方向。
目前最广为人知也最成功的重编程技术，是由日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授及其团队开发的，这项技术让他们获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。他们发现，只需引入四个关键的转录因子（Transcription Factors），就可以将体细胞“重编程”回具有多能性的诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）。
这四个转录因子通常被称为“山中因子”（Yamanaka Factors），它们分别是：
1. Oct4 (Octamerbinding transcription factor 4): 在维持胚胎干细胞的多能性方面起着至关重要的作用。
2. Sox2 (SRYbox containing gene 2): 与Oct4协同工作，促进和维持干细胞的自我更新和多能性。
3. Klf4 (Kruppellike factor 4): 能够促进细胞周期进展，并影响基因表达，帮助启动重编程过程。
4. cMyc (Vmyc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog): 一个重要的癌基因，但在重编程过程中，它能显著提高效率，可能通过影响染色质可及性和细胞周期。
重编程的过程大致是这样的：
1. 获取体细胞： 通常是从患者身上提取一些相对容易获得的细胞，比如皮肤成纤维细胞（skin fibroblasts）或外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells）。
2. 引入重编程因子： 这四个关键的转录因子，通过不同的技术手段被导入到体细胞中。常用的方法包括：
病毒载体（Viral Vectors）： 比如逆转录病毒（retrovirus）或慢病毒（lentivirus）。这些病毒可以将编码山中因子的基因整合到细胞的基因组中，从而持续表达这些因子。这是早期最有效的方法，但存在整合到基因组可能引起基因突变或激活癌基因的风险。
非整合性病毒载体（Nonintegrating Viral Vectors）： 比如仙台病毒（Sendai virus）。这种病毒可以在细胞内复制，但不会整合到基因组，因此风险较低。
质粒（Plasmids）： 通过电穿孔（electroporation）或其他转染方法将编码这些因子的质粒导入细胞。
mRNA（Messenger RNA）： 直接将编码山中因子的mRNA导入细胞。mRNA会在细胞质中短暂表达，然后降解，不会改变基因组。
蛋白质（Proteins）： 直接将表达好的山中因子蛋白导入细胞。这是最直接、风险最低的方法，但导入效率和效率可能受限。
3. 启动重编程： 一旦山中因子进入细胞核，它们就会开始“工作”。它们会结合到细胞基因组的特定位点，关闭许多已经分化成熟的细胞特有的基因，同时激活那些与胚胎干细胞相关的基因。这个过程就像给细胞“洗脑”或“重置系统”。
4. 形成iPSCs： 经过一段时间的培养（通常需要几周），一部分细胞会发生形态、生理和分子水平的改变，逐渐失去原有的形态和功能，转变为类似胚胎干细胞的多能状态，这就是iPSCs。这些iPSCs通常会在形态上变得更小、更圆，并开始表达一些特异性的标志物，比如Oct4、Nanog等。
5. 验证多能性： 形成的iPSCs需要通过一系列实验来验证其多能性，比如：
形成三胚层： 在体外诱导iPSCs分化成来自外胚层（如神经元）、中胚层（如肌肉细胞）和内胚层（如胰腺细胞）的细胞。
形成畸胎瘤（Teratoma Formation）： 将iPSCs注射到免疫缺陷小鼠的肾脏包膜下，如果iPSCs具有多能性，它们会自发形成包含这三种胚层衍生物的肿瘤。
嵌合体形成（Chimerism）： 将iPSCs注射到早期胚胎中，看它们能否整合到胚胎组织中，并发育成嵌合体动物。
什么时候“重编程”可能不起作用或有局限性？
虽然细胞重编程技术取得了巨大的成功，但它并非万能，也存在一些挑战和局限性：
1. 效率问题： 即使是使用最有效的方法，重编程的效率仍然不高，并非所有被处理的细胞都能成功变成iPSCs。
2. 时间问题： 重编程过程需要相当长的时间，通常需要几周甚至几个月。
3. 安全性问题：
病毒载体的整合风险： 如前所述，病毒载体可能导致基因组不稳定。
基因组变异： 在重编程过程中，细胞可能会积累基因组层面的突变，影响其健康和功能。
表观遗传记忆： 即使细胞被重编程为iPSCs，它们可能仍然保留一部分“前世”的表观遗传学记忆（epigenetic memory），这意味着它们在特定分化途径上的效率可能不如真正的胚胎干细胞。例如，一个来源于神经元的iPSC，可能在重新分化为神经元时比其他类型的iPSC更“容易”或更“高效”。
肿瘤形成风险： 尽管iPSCs理论上是多能的，但由于重编程过程中涉及的因子（尤其是cMyc）具有致癌性，且细胞在重编程过程中可能发生基因组改变，因此iPSCs本身存在一定的肿瘤形成风险。
4. “分化到极限”的定义： 对于一些已经高度特化，并且生命周期非常长的细胞（比如某些神经细胞，理论上不会再分裂），或者已经死亡的细胞，重编程就变得更加困难或不可能了。我们谈论的“重编程”通常是指活着的、具有一定代谢活性的细胞。
5. 个体差异： 不同个体、不同类型的细胞，其重编程的效率和稳定性可能存在差异。
细胞重编程的意义和应用前景
尽管存在挑战，细胞重编程技术为我们打开了再生医学和疾病研究的广阔前景：
疾病模型： 通过重编程患者的体细胞，制造出该患者特有的iPSCs，再将iPSCs分化成与疾病相关的细胞类型（如帕金森病患者的神经元，糖尿病患者的胰岛细胞），可以为研究疾病发生机制、筛选药物提供精准的体外模型。
药物筛选： 利用iPSCs衍生的细胞，可以在体外高效地筛选对特定疾病有效的药物，减少动物实验，降低临床试验风险。
细胞疗法： 未来，可以利用患者自身的体细胞制造iPSCs，再将其重编程并定向分化成所需的细胞类型（如心脏细胞、视网膜细胞、造血干细胞），然后移植回患者体内，用于修复受损组织或器官。这避免了免疫排斥的问题，也绕过了伦理争议。
基因治疗： 在制造iPSCs的过程中，可以对携带致病基因的体细胞进行基因校正，再将其重编程，从而获得健康的、具有多能性的细胞，用于后续的细胞替代疗法。
总结一下，
确实有办法可以将“分裂到极限”的细胞，在一定程度上“重置”回更年轻、更具潜力的状态，这个过程就是细胞重编程。通过引入山中因子等关键转录因子，我们可以将高度分化的体细胞诱导为诱导多能干细胞（iPSCs）。
但这并不是一个简单的“一键还原”操作，它是一个复杂、耗时且需要精确调控的过程，并且存在效率和安全性上的考量。我们并非真的能把细胞“还原”到最初的受精卵状态，而是让它恢复到一种多能的、可以再次分化成多种细胞的“青年”状态。
这项技术代表了我们理解和操纵生命基本规律的一个巨大飞跃，也为许多曾经难以逾越的医学难题带来了新的希望。它就像是给细胞装上了一个“时光机”的遥控器，虽然操作需要技巧，但其潜力是不可估量的。
首先，我们要明确一下“分裂到极限”和“初始状态”这两个概念。
“分裂到极限”： 生物体内的绝大多数细胞，尤其是一些具有特定功能的体细胞（比如神经细胞、肌肉细胞），一旦分化成熟，它们的命运就已经基本确定了。它们会执行特定的生理功能，但同时也面临着一个普遍存在的现象，叫做“海弗利克极限”（Hayflick Limit）。简单来说，正常的人类细胞在体外培养时，大约只能分裂50次左右，之后就会停止分裂，进入衰老状态。这种衰老不是简单地“不工作了”，而是细胞会发生一系列变化，比如体积增大、代谢改变，甚至会释放一些促炎因子，对周围组织产生影响。这就像一个用旧了的机器，虽然还能运转，但效率下降，也可能带来一些“副作用”。
另外，即便没有达到海弗利克极限，很多已经高度分化的细胞，其基因表达谱也已经非常稳定，只激活负责其特定功能的基因，而抑制了其他很多可能让它变得“不专业”的基因。这种高度专业化的状态，就如同一个已经学习并精通某一门技艺的大师，不太容易让他突然想起自己小时候学过的毛笔字。
“初始状态”： 这个概念相对来说就更宽泛了。如果是指受精卵，那么它无疑是最“初始”的状态。受精卵具有全能性，意味着它可以分化成身体的任何一种细胞，并且可以自行分裂、发育成一个完整的个体。这是生命最初的蓝图。
如果是指多能干细胞（Pluripotent Stem Cells），比如胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells, ESCs），它们虽然不如受精卵全能，但也是非常“年轻”的状态。它们可以分化成构成身体三大胚层（外胚层、中胚层、内胚层）的所有细胞类型，但通常不能发育成胎盘。
那么，我们能让那些“分化到极限”的细胞，重新回到类似受精卵或多能干细胞的状态吗？
答案是：理论上和技术上，是的，但有着严格的条件和限制。 这项突破性的技术，就是我们常说的“细胞重编程”（Cellular Reprogramming）。
细胞重编程：逆转细胞命运的神奇之旅
细胞重编程的核心思想是，改变细胞自身的基因表达模式，让高度分化的细胞重新“学习”，恢复其年轻时的多能性。这就像给一个已经专精于某个领域的专家，重新输入基础教育的课程，让他有机会选择其他发展方向。
目前最广为人知也最成功的重编程技术，是由日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授及其团队开发的，这项技术让他们获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。他们发现，只需引入四个关键的转录因子（Transcription Factors），就可以将体细胞“重编程”回具有多能性的诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）。
这四个转录因子通常被称为“山中因子”（Yamanaka Factors），它们分别是：
1. Oct4 (Octamerbinding transcription factor 4): 在维持胚胎干细胞的多能性方面起着至关重要的作用。
2. Sox2 (SRYbox containing gene 2): 与Oct4协同工作，促进和维持干细胞的自我更新和多能性。
3. Klf4 (Kruppellike factor 4): 能够促进细胞周期进展，并影响基因表达，帮助启动重编程过程。
4. cMyc (Vmyc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog): 一个重要的癌基因，但在重编程过程中，它能显著提高效率，可能通过影响染色质可及性和细胞周期。
重编程的过程大致是这样的：
1. 获取体细胞： 通常是从患者身上提取一些相对容易获得的细胞，比如皮肤成纤维细胞（skin fibroblasts）或外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells）。
2. 引入重编程因子： 这四个关键的转录因子，通过不同的技术手段被导入到体细胞中。常用的方法包括：
病毒载体（Viral Vectors）： 比如逆转录病毒（retrovirus）或慢病毒（lentivirus）。这些病毒可以将编码山中因子的基因整合到细胞的基因组中，从而持续表达这些因子。这是早期最有效的方法，但存在整合到基因组可能引起基因突变或激活癌基因的风险。
非整合性病毒载体（Nonintegrating Viral Vectors）： 比如仙台病毒（Sendai virus）。这种病毒可以在细胞内复制，但不会整合到基因组，因此风险较低。
质粒（Plasmids）： 通过电穿孔（electroporation）或其他转染方法将编码这些因子的质粒导入细胞。
mRNA（Messenger RNA）： 直接将编码山中因子的mRNA导入细胞。mRNA会在细胞质中短暂表达，然后降解，不会改变基因组。
蛋白质（Proteins）： 直接将表达好的山中因子蛋白导入细胞。这是最直接、风险最低的方法，但导入效率和效率可能受限。
3. 启动重编程： 一旦山中因子进入细胞核，它们就会开始“工作”。它们会结合到细胞基因组的特定位点，关闭许多已经分化成熟的细胞特有的基因，同时激活那些与胚胎干细胞相关的基因。这个过程就像给细胞“洗脑”或“重置系统”。
4. 形成iPSCs： 经过一段时间的培养（通常需要几周），一部分细胞会发生形态、生理和分子水平的改变，逐渐失去原有的形态和功能，转变为类似胚胎干细胞的多能状态，这就是iPSCs。这些iPSCs通常会在形态上变得更小、更圆，并开始表达一些特异性的标志物，比如Oct4、Nanog等。
5. 验证多能性： 形成的iPSCs需要通过一系列实验来验证其多能性，比如：
形成三胚层： 在体外诱导iPSCs分化成来自外胚层（如神经元）、中胚层（如肌肉细胞）和内胚层（如胰腺细胞）的细胞。
形成畸胎瘤（Teratoma Formation）： 将iPSCs注射到免疫缺陷小鼠的肾脏包膜下，如果iPSCs具有多能性，它们会自发形成包含这三种胚层衍生物的肿瘤。
嵌合体形成（Chimerism）： 将iPSCs注射到早期胚胎中，看它们能否整合到胚胎组织中，并发育成嵌合体动物。
什么时候“重编程”可能不起作用或有局限性？
虽然细胞重编程技术取得了巨大的成功，但它并非万能，也存在一些挑战和局限性：
1. 效率问题： 即使是使用最有效的方法，重编程的效率仍然不高，并非所有被处理的细胞都能成功变成iPSCs。
2. 时间问题： 重编程过程需要相当长的时间，通常需要几周甚至几个月。
3. 安全性问题：
病毒载体的整合风险： 如前所述，病毒载体可能导致基因组不稳定。
基因组变异： 在重编程过程中，细胞可能会积累基因组层面的突变，影响其健康和功能。
表观遗传记忆： 即使细胞被重编程为iPSCs，它们可能仍然保留一部分“前世”的表观遗传学记忆（epigenetic memory），这意味着它们在特定分化途径上的效率可能不如真正的胚胎干细胞。例如，一个来源于神经元的iPSC，可能在重新分化为神经元时比其他类型的iPSC更“容易”或更“高效”。
肿瘤形成风险： 尽管iPSCs理论上是多能的，但由于重编程过程中涉及的因子（尤其是cMyc）具有致癌性，且细胞在重编程过程中可能发生基因组改变，因此iPSCs本身存在一定的肿瘤形成风险。
4. “分化到极限”的定义： 对于一些已经高度特化，并且生命周期非常长的细胞（比如某些神经细胞，理论上不会再分裂），或者已经死亡的细胞，重编程就变得更加困难或不可能了。我们谈论的“重编程”通常是指活着的、具有一定代谢活性的细胞。
5. 个体差异： 不同个体、不同类型的细胞，其重编程的效率和稳定性可能存在差异。
细胞重编程的意义和应用前景
尽管存在挑战，细胞重编程技术为我们打开了再生医学和疾病研究的广阔前景：
疾病模型： 通过重编程患者的体细胞，制造出该患者特有的iPSCs，再将iPSCs分化成与疾病相关的细胞类型（如帕金森病患者的神经元，糖尿病患者的胰岛细胞），可以为研究疾病发生机制、筛选药物提供精准的体外模型。
药物筛选： 利用iPSCs衍生的细胞，可以在体外高效地筛选对特定疾病有效的药物，减少动物实验，降低临床试验风险。
细胞疗法： 未来，可以利用患者自身的体细胞制造iPSCs，再将其重编程并定向分化成所需的细胞类型（如心脏细胞、视网膜细胞、造血干细胞），然后移植回患者体内，用于修复受损组织或器官。这避免了免疫排斥的问题，也绕过了伦理争议。
基因治疗： 在制造iPSCs的过程中，可以对携带致病基因的体细胞进行基因校正，再将其重编程，从而获得健康的、具有多能性的细胞，用于后续的细胞替代疗法。
总结一下，
确实有办法可以将“分裂到极限”的细胞，在一定程度上“重置”回更年轻、更具潜力的状态，这个过程就是细胞重编程。通过引入山中因子等关键转录因子，我们可以将高度分化的体细胞诱导为诱导多能干细胞（iPSCs）。
但这并不是一个简单的“一键还原”操作，它是一个复杂、耗时且需要精确调控的过程，并且存在效率和安全性上的考量。我们并非真的能把细胞“还原”到最初的受精卵状态，而是让它恢复到一种多能的、可以再次分化成多种细胞的“青年”状态。
这项技术代表了我们理解和操纵生命基本规律的一个巨大飞跃，也为许多曾经难以逾越的医学难题带来了新的希望。它就像是给细胞装上了一个“时光机”的遥控器，虽然操作需要技巧，但其潜力是不可估量的。
网友意见
有办法：
利用山中因子[1]让细胞重编程，可以将多种停止分裂的体细胞转化为可以分裂、分化的 iPS 细胞[2]。
端粒缩短导致的停止分裂可以被端粒酶处理，端粒亦可被替代性延长[3]。
表观遗传衰老（主要是 DNA 甲基化）导致的停止分裂可以被一些小分子药物针对性处理，亦可被一部分山中因子诱导的不完全重编程所重置[4][5][6]。
利用病毒感染或特定的药物诱导，可以让多种停止分裂的细胞癌变、不死化。
在果蝇等动物的一些癌细胞内，线粒体融合引起的 NAD+ 过度合成可以造成细胞不死化[7]。
“组织中引起慢性炎症的那少量不正常的细胞”往往有甲基化或转座子方面的特征。许多现存的抗衰老药物会降低反转录转座元件的表达。
山中因子相关的更多参考文献可以自己看一看[8][9][10]。
注意：
人的寿命并没有触及海佛烈克极限，人体的衰老并不是因为“大部分细胞的端粒变得太短”。
2020 年，以色列巴伊兰大学的科研团队完成的研究证实了 15 年前科学家提出的关于人体衰老的新理论。该理论认为，随着时间流逝，人体实际下降的是细胞协调能力，而非细胞功能。这一研究成果有望为医治衰老[11]提供新的思路。
端粒和“活得更久”或“不会自然死亡”的关联非常不确实：
- 实验早已发现一些端粒酶被敲除乃至端粒被提前降解的实验动物·植物的寿命不一定会缩短，某些实验甚至还延长寿命。过表达端粒酶在实验生物身上的效果同样不固定。
端粒酶被敲除的小鼠在积累许多代之后寿命缩短（Espejel 等，2004 年；Rudolph 等，1999 年），这表明小鼠的端粒要衰老必须变得非常短——敲除端粒酶的小鼠每次传代丢失 4~5 kb 的端粒长度，正常小鼠一生中端粒长度至多会丢失 15 kb。那么，这种敲除对应的就不是正常的衰老过程，而是先天性端粒过短的疾病。
端粒酶被敲除的拟南芥的发育出现异常，寿命超过野生同类（Fitzgerald 等，1999 年；Riha 等，2001 年）。
- 2015 年，约翰·拉穆纳斯等研究人员分成三次将 hTERT modRNA 递送到人的成纤维细胞和成肌细胞去延长端粒，发现海佛烈克极限最多只能各自增加约 28 次和约 3.4 次，细胞在端粒远远没耗尽的时候就不再分裂了[12]。经过数天的不应期之后再进行一次导入，可以让成纤维细胞再多分裂十几次。
- 青鳉（Oryzias latipes）全身各组织终生有很高的端粒酶活性，但其端粒仍然在缩短，自然寿命有限[13]。
- 人们发现了许多“端粒缩短与衰老并没有什么关系”的真核生物，例如草履虫的细胞功能降低并不伴有端粒缩短，白腰叉尾海燕的端粒随着年龄增长而延长，小军舰鸟的端粒缩短速度在 40 岁之后变得极慢。
真核细胞的 DNA 复制机制造成延迟股末端的序列无法被全部复制[14]，其末端带有非编码的重复序列来避免编码序列在复制中丢失，这种重复序列与端粒结合蛋白组成的复合体称为端粒，其作用是防止染色体降解和末端融合。每次 DNA 复制之后，端粒会发生不同程度的缩短（通常是丢失 50~200 个碱基对）。已经发现某些真核细胞会在端粒耗尽或缩短到一定程度的时候启动细胞凋亡，但这似乎不是绝对的。
较短的无帽端粒会引起 DNA 损伤应答[15][16]，持续的 DNA 损伤应答通常会导致体细胞停止进一步细胞分裂。就是说，端粒的功能其实是防止“染色体修复系统将 DNA 链的末端误认为是双链断裂、一通胡乱操作玩死自己”。
一些学者在啮齿类身上做实验，宣称发现了“端粒酶活性不是与寿命共同进化的，而是与体重共同进化的：体重较大的啮齿动物抑制体细胞中的端粒酶活性来降低癌变概率”——他们应该看看银杏的体重。植物的体细胞是可以癌变的。
参考
- ^ Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc
- ^ Takahashi K, Yamanaka S. A decade of transcription factor-mediated reprogramming to pluripotency. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Mar;17(3):183-93. doi: 10.1038/nrm.2016.8. Epub 2016 Feb 17. PMID: 26883003.
- ^ 一些癌细胞、不死化细胞系和一些非人生物的细胞早已用端粒的替代性延长来修复或制造端粒，不需要端粒酶。10% 到 15% 的人类癌症类型涉及使用该机制的癌细胞，其中一些癌细胞的端粒比正常状态长了 50% 到 150%；端粒的替代性延长的机制包括同源或非同源的重组（端粒序列高度重复，意味着非同源染色体的端粒也可以重组）、在 DNA 末端形成暂时的环、进行非保留复制。
- ^ Ocampo A, Reddy P, Martinez-Redondo P, Platero-Luengo A, Hatanaka F, Hishida T, Li M, Lam D, Kurita M, Beyret E, Araoka T, Vazquez-Ferrer E, Donoso D, Roman JL, Xu J, Rodriguez Esteban C, Nuñez G, Nuñez Delicado E, Campistol JM, Guillen I, Guillen P, Izpisua Belmonte JC. In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell. 2016 Dec 15;167(7):1719-1733.e12. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.052. PMID: 27984723; PMCID: PMC5679279.
- ^ Ledford H. Reversal of biological clock restores vision in old mice. Nature. 2020 Dec;588(7837):209. doi: 10.1038/d41586-020-03403-0. PMID: 33268879.
- ^ Lu Y, Brommer B, Tian X, Krishnan A, Meer M, Wang C, Vera DL, Zeng Q, Yu D, Bonkowski MS, Yang JH, Zhou S, Hoffmann EM, Karg MM, Schultz MB, Kane AE, Davidsohn N, Korobkina E, Chwalek K, Rajman LA, Church GM, Hochedlinger K, Gladyshev VN, Horvath S, Levine ME, Gregory-Ksander MS, Ksander BR, He Z, Sinclair DA. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020 Dec;588(7836):124-129. doi: 10.1038/s41586-020-2975-4. Epub 2020 Dec 2. PMID: 33268865; PMCID: PMC7752134.
- ^ Bonnay F, Veloso A, Steinmann V, Köcher T, Abdusselamoglu MD, Bajaj S, Rivelles E, Landskron L, Esterbauer H, Zinzen RP, Knoblich JA. Oxidative Metabolism Drives Immortalization of Neural Stem Cells during Tumorigenesis. Cell. 2020 Sep 17;182(6):1490-1507.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.07.039. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32916131.
- ^ Buganim Y, Faddah DA, Cheng AW, Itskovich E, Markoulaki S, Ganz K, Klemm SL, van Oudenaarden A, Jaenisch R. Single-cell expression analyses during cellular reprogramming reveal an early stochastic and a late hierarchic phase. Cell. 2012 Sep 14;150(6):1209-22. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.023. PMID: 22980981; PMCID: PMC3457656.
- ^ Hansson J, Rafiee MR, Reiland S, Polo JM, Gehring J, Okawa S, Huber W, Hochedlinger K, Krijgsveld J. Highly coordinated proteome dynamics during reprogramming of somatic cells to pluripotency. Cell Rep. 2012 Dec 27;2(6):1579-92. doi: 10.1016/j.celrep.2012.10.014. PMID: 23260666; PMCID: PMC4438680.
- ^ Polo JM, Anderssen E, Walsh RM, Schwarz BA, Nefzger CM, Lim SM, Borkent M, Apostolou E, Alaei S, Cloutier J, Bar-Nur O, Cheloufi S, Stadtfeld M, Figueroa ME, Robinton D, Natesan S, Melnick A, Zhu J, Ramaswamy S, Hochedlinger K. A molecular roadmap of reprogramming somatic cells into iPS cells. Cell. 2012 Dec 21;151(7):1617-32. doi: 10.1016/j.cell.2012.11.039. PMID: 23260147; PMCID: PMC3608203.
- ^ 许多现代医学人员和生物学研究人员将衰老视为疾病
- ^ Ramunas J, Yakubov E, Brady JJ, Corbel SY, Holbrook C, Brandt M, Stein J, Santiago JG, Cooke JP, Blau HM. Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells. FASEB J. 2015 May;29(5):1930-9. doi: 10.1096/fj.14-259531. Epub 2015 Jan 22. PMID: 25614443; PMCID: PMC4415018.
- ^ Hatakeyama H, Nakamura K, Izumiyama-Shimomura N, Ishii A, Tsuchida S, Takubo K, Ishikawa N. The teleost Oryzias latipes shows telomere shortening with age despite considerable telomerase activity throughout life. Mech Ageing Dev. 2008 Sep;129(9):550-7. doi: 10.1016/j.mad.2008.05.006. Epub 2008 May 27. Erratum in: Mech Ageing Dev. 2008 Nov;129(11):692. PMID: 18597819.
- ^ 原核细胞的环状DNA的5′末端冈崎片段的RNA引物被除去后，可以借助另半圈DNA链向前延伸来填补，而真核生物的线状DNA无此功能
- ^ DNA损伤应答可能导致DNA修复机制的启动、细胞凋亡或衰老（稳定的细胞周期停滞），具体取决于损伤程度和生理环境
- ^ （在正常情况下，端粒结合蛋白形成的帽状结构避免端粒错误触发DNA修复机制。在缩短到一定程度后，帽状结构会被破坏，然后端粒会被细胞识别为DNA双链断裂）
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