SARScov/MERScov感染中对Th1细胞/Th2细胞激活作用为什么是相反的？分子机制是怎样？

SARSCoV 和 MERSCoV 感染中 Th1/Th2 细胞激活作用呈现相反模式，这背后涉及复杂的病毒宿主互作及免疫调控机制，并非简单的“相反”，而是不同阶段、不同病毒株、以及宿主个体差异所展现出的动态平衡。理解这一点，我们需要深入探究病毒如何影响免疫系统，特别是 T 细胞的两种主要亚群——Th1 和 Th2。

Th1 和 Th2 细胞概述

在深入探讨之前，先简要回顾一下 Th1 和 Th2 细胞的功能：

Th1 细胞： 主要分泌 IFNγ 和 TNFα。它们在细胞免疫中扮演关键角色，特别是介导对胞内病原体（如病毒、某些细菌）的清除，以及激活巨噬细胞。Th1 反应对清除病毒感染至关重要。
Th2 细胞： 主要分泌 IL4, IL5, IL13。它们主要参与体液免疫，促进 B 细胞产生抗体，并参与对抗胞外寄生虫感染。Th2 反应有时也被认为与过敏反应和组织修复有关。

理想情况下，在病毒感染早期，Th1 反应应该被优先激活，以有效清除病毒。然而，在某些病毒感染中，免疫反应可能会失衡。

SARSCoV 和 MERSCoV 感染中的免疫反应特征

现在，我们来具体看看 SARSCoV 和 MERSCoV 在这方面的表现：

SARSCoV 感染：
早期： SARSCoV 感染早期，通常可以看到 Th1 反应的减弱或受损。尽管体内存在病毒抗原，但 IFNγ 等 Th1 细胞因子水平可能不高。反而，Th2 细胞因子（如 IL4, IL10）可能相对升高。这种偏向 Th2 的反应不利于有效的病毒清除，并可能导致更严重的疾病。
晚期： 随着感染的进展，一些研究也观察到 Th1 反应的增强，但此时可能伴随的是免疫病理损伤，即“细胞因子风暴”的一部分，而非有效的病毒清除。

MERSCoV 感染：
早期： 相较于 SARSCoV，MERSCoV 感染在早期 可能表现出更强的 Th1 反应，IFNγ 等细胞因子水平可能更高。这在理论上应该有助于病毒的控制。
但为何严重？ 尽管早期 Th1 反应可能存在，MERSCoV 感染依然可以导致严重的呼吸窘迫综合征（ARDS）。这表明，单纯的 Th1 激活并不足以完全控制 MERSCoV。一些研究提示，MERSCoV 可能通过其他机制逃避免疫识别或导致免疫系统功能障碍，例如通过抑制抗原呈递细胞（APCs）的功能，或者诱导调节性 T 细胞（Tregs）的增殖，这些都会削弱有效的抗病毒免疫。

为什么会呈现“相反”的趋势？分子机制的探讨

这种“相反”的趋势并非绝对，而是基于不同研究观察到的现象。其背后的分子机制是多方面的，并且是高度动态的：

1. 病毒蛋白对免疫细胞信号通路的影响：
SARSCoV： SARSCoV 的一些结构蛋白和非结构蛋白（如 ORF3a, ORF7a, N蛋白）被证明可以干扰 DCs（树突状细胞）和巨噬细胞的抗原呈递功能。DCs 是激活 T 细胞的关键，如果 DCs 的成熟和共刺激分子（如 CD80, CD86, MHCII）的表达受到抑制，则 T 细胞的活化就会减弱，特别是 Th1 细胞的活化。
抑制 TLR 信号通路： SARSCoV 病毒RNA或蛋白可以与 Toll 样受体（TLRs）结合，TLRs 是启动先天免疫反应的关键。SARSCoV 可能通过抑制 TLRs 的下游信号通路（如 MyD88, TRIF 依赖的通路），从而减少促炎细胞因子（如 IL12，Th1 反应的关键诱导因子）的产生。
干扰 STAT 信号： SARSCoV 可能影响 STAT1（IFNγ 信号通路的关键转录因子）的功能，使其磷酸化或核转位受阻，从而抑制 IFNγ 的下游效应。
诱导 IL10： IL10 是一种重要的免疫抑制细胞因子，它可以抑制 Th1 反应，并促进 Th2 反应。SARSCoV 感染可能诱导 APCs 和其他免疫细胞产生高水平的 IL10，从而偏转免疫反应向 Th2 倾斜。

MERSCoV： MERSCoV 的表现可能有所不同。尽管 MERSCoV 的研究不如 SARSCoV 深入，但一些初步证据表明：
更强的早期 IFNγ 诱导： 可能是 MERSCoV 的某些成分能更有效地激活 DCs 或巨噬细胞，使其产生更多的 IL12，从而促进 Th1 细胞的分化。
但也有逃逸机制： MERSCoV 的棘突蛋白（Spike protein）被证明在结合宿主受体（DPP4）后，能够抑制 DCs 的成熟。DPP4 抑制不仅会影响病毒进入，也可能影响 DCs 的抗原呈递能力。此外，MERSCoV 的 N 蛋白也可能干扰宿主免疫应答。
可能诱导 Tregs： MERSCoV 感染被认为更容易诱导调节性 T 细胞（Tregs）的增殖，Tregs 会分泌 IL10 和 TGFβ，后者可以抑制 Th1 和 Th2 细胞的激活，但对 Th1 尤其具有抑制作用。

2. 细胞因子网络的动态平衡：
IL12 vs. IL4： Th1 和 Th2 细胞的分化受多种细胞因子调控。IL12 是诱导 Th1 分化的关键细胞因子，而 IL4 是诱导 Th2 分化的关键。
在 SARSCoV 感染中，病毒对 DCs 的抑制作用可能导致 IL12 产生不足，而 IL4 可能相对更容易产生或不受抑制，从而偏向 Th2。
在 MERSCoV 感染中，早期可能存在更强的 IL12 信号，促进 Th1 反应。但随着感染进展，病毒可能发展出更复杂的免疫抑制策略，如诱导 IL10，或者通过其他途径抑制 Th1 效应功能。

3. 病毒复制策略与宿主免疫的“博弈”：
病毒为了生存，会发展出各种策略来逃避免疫系统的清除。SARSCoV 的早期病理可能与其试图“温和”地感染并复制，同时削弱抗病毒免疫（通过偏向 Th2）有关。
MERSCoV 的高致病性可能与其早期产生较强的 Th1 反应，但同时又发展出更强大的免疫逃逸机制有关，导致免疫系统在“过度激活”和“功能失调”之间摇摆，最终出现 ARDS。

4. 宿主因素：
不容忽视的是，宿主的遗传背景、年龄、基础免疫状态等都会影响对病毒的反应。个体之间对 SARSCoV 和 MERSCoV 的免疫应答模式可能存在差异。

总结而言，SARSCoV 和 MERSCoV 在 Th1/Th2 细胞激活上的“相反”倾向，并不是一种简单的非此即彼，而是病毒在不同阶段、通过不同的分子机制与宿主免疫系统进行复杂博弈的结果：

SARSCoV： 倾向于 早期抑制 Th1 反应，促进 Th2 反应，可能与病毒为了更有效地复制而进行的免疫逃逸策略有关。这种反应不利于病毒清除，可能导致慢性感染或较轻但易传播的疾病。
MERSCoV： 在早期可能表现出 更强的 Th1 反应，但由于其更强的致病性和更复杂的免疫逃逸机制（如诱导 Tregs，或直接干扰 APCs 功能），最终导致免疫系统失调，出现严重的病理反应。

关键的分子机制包括：

病毒蛋白对 APCs（尤其是 DCs）功能的抑制或激活。
干扰 TLR 信号通路，影响关键细胞因子（如 IL12, IFNγ）的产生。
诱导免疫抑制细胞因子（如 IL10）的产生。
调控 T 细胞分化所需的转录因子和信号通路（如 STATs）。
诱导调节性 T 细胞（Tregs）的增殖。

要彻底理解这些差异，还需要更多深入的、针对特定病毒蛋白和宿主免疫细胞互作的研究。目前的认识是，病毒感染引发的免疫反应是一个高度动态且受多重因素影响的过程，难以用简单的“Th1 强”或“Th2 强”来概括。

很好的问题。

根据问题中给出的两篇参考文献，SARS[1]与MERS[2]中，产生的“细胞因子风暴”主要的细胞因子确实是不同的，SARS中升高的主要是IL-4、IL.-6等Th2细胞相关的细胞因子，而MERS中主要是IL-8。

不过题目中“SARS/MERS感染中对Th1细胞/Th2细胞激活作用为什么是相反”这一描述的不准确的。找到了一篇更详细的论文[3]，准确来说，SARS与MERS对全群Th细胞的作用都是抑制性的，这与这两种冠状病毒对巨噬细胞等感染密切相关，关键的区别是：

MERS冠状病毒感染会杀死巨噬细胞并复制出新的病毒导致Th1与Th2的分化全部受到抑制，IL-8升高正是死亡的巨噬细胞释放的，导致中性粒细胞浸润[3]；

而SARS只是感染巨噬细胞而不能有效复制，杀死巨噬细胞的能力较弱，对巨噬细胞的影响主要是干扰性其细胞因子释放的功能，只影响Th1的分化，而不影响Th2的分化，这样感染的组织和血液中Th2的比例就相对高了，导致IL-4、IL-6为主的细胞因子风暴，进而产生广泛的自体免疫攻击[1]，也有文献报道认为如果SARS出现IL-8升高、血巨噬细胞低（说明有巨噬细胞大量死亡），提示属于急重症型，预后要更差。

在别的动物的冠状病毒感染，例如鼠冠状病毒性肝炎、猫传染性腹膜炎中，感染巨噬细胞也是和冠状病毒在体内进一步传染和导致自体免疫的关键步骤[1]，其它一些病毒 例如埃博拉[4]、狂犬病，也通过感染巨噬细胞促进病毒在体内的传播。

至于为什么MERS可以在巨噬细胞内有效复制出新病毒、而SARS不能在巨噬细胞内有效复制，这可能与两个病毒的酶系统有关。MERS通过DPP4进入细胞，SARS通过ACE2进入细胞，而DPP4与ACE2两个蛋白本身也参与免于调节，所以病毒复制情况以及对Th2细胞作用的差异也有可能与这两个蛋白本身的作用机制有关。

这里也就涉及到了 @Vigorous Cooler 学长提到过的另一个问题，即抗体依赖的增强作用(ADE)，体内产生的抗病毒Spike蛋白IgG抗体在冠状病毒感染巨噬细胞的过程中起重要作用。中等浓度的抗体不仅不能清楚体内的病毒，并且还可以帮助病毒感染巨噬细胞加速病情加重！

所以冠状病毒疫苗进入临床大规模应用一定要慎重，一定要在前期的临床试验确定可以在人体内较长时间(例如6个月以上)产生不会引起AED效应的高效价抗体才能大规模用于预防接种。

答案的最后，以主角之一巨噬细胞大姐姐作为结尾：

相关内容：

另外我之前想出了两个方案：

杜比单抗(抗IL-4)和已进入临床3期的吸入型p38 MAPK抑制剂ARRY-371797或许可以用于治疗COVID-19新型冠状病毒肺炎中的细胞因子风暴：

已经@了赛诺菲和辉瑞，目前还没回信。

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参考文献：

[1] Dandekar, Ajai A., and Stanley Perlman. "Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS." Nature reviews immunology 5.12 (2005): 917-927.

[2] Mahallawi W H, Khabour O F, Zhang Q, et al. MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile[J]. Cytokine, 2018, 104: 8-13.

[3] Alosaimi B, Hamed M E, Naeem A, et al. MERS-CoV infection is associated with downregulation of genes encoding Th1 and Th2 cytokines/chemokines and elevated inflammatory innate immune response in the lower respiratory tract[J]. Cytokine, 2020, 126: 154895.

[4] Simmons G, Reeves J D, Grogan C C, et al. DC-SIGN and DC-SIGNR bind ebola glycoproteins and enhance infection of macrophages and endothelial cells[J]. Virology, 2003, 305(1): 115-123.