为什么许多抗肿瘤药，用着用着就会失效呢？ 第1页

谢邀 @Kyoukai

为什么许多抗肿瘤药，用着用着就会失效呢？这个问题如果换一个表达方式，就变成：肿瘤为什么会耐药？

那么，我们从四个方面，来解答这个疑问。

一、药代动力学的问题

药物进入人体前后，都发生了什么事情？

药物在人体中，面临着层层的考验，我们将其总结为A、D、M、E四大环节。

A：即Absorption，吸收。

一颗药吃进肚子里，需要被肠道吸收，才能进入血液循环。肠道对不同的物质，具有不同的吸收能力。比如说，肠道很容易吸收葡萄糖，因此低血糖的时候喝一杯葡萄糖水，马上就能回复元气。而如果是蔬菜中的纤维，则无法被吸收。如果药物无法被顺利吸收，吃了也是跟金针菇一样，see you tomorrow。

D：即Distribution，分布。

当药物被吸收后，就会进入血液循环系统，在全身游走。但是，不同的药物，在全身的分布是不同的。这很大程度取决于我们身上的屏障系统（比如血脑屏障），以及各组织器官的细胞上的转运体。换句话说，如果药物被屏障系统挡住了，就到达不了某个组织器官。而如果某个组织器官中，缺乏让药物进入细胞的通道（即转运体），那也只能停留在细胞外，未必能够发挥功能。（当然，也有的抗肿瘤药物，在附着在细胞表面，就能发挥功能，比如抗体类的抗肿瘤药。）

M：即Metabolism，代谢。

药物作用于人体，而人体也在作用于药物。正如葡萄糖在吸收之后，会被细胞拆解、改造成核糖、乳酸、丙酮酸等物质一样，药物进入细胞之后，也会被各种ooxx，甚至变得面目全非。当药物被代谢到一定程度，失去了具有活性的结构之后，药物就失效了。

E：即Excretion，排泄。

正如我们所吃的食物一样，药物最终也会被身体排走。但这里的排泄跟开大号不是一个概念。开大号叫排遗，其中的东西是没有进入血液循环的。

而开小号甚至出汗叫排泄，是由肾脏等排泄器官来共同完成的。

如果你能理解药物的 ADME 四大环节，即药代动力学的基本概念，那就不难理解，假如其中任何一个环节不适合，抗肿瘤药的效果就变差了，甚至就不起作用了。

比如说，药物无法吸收、没有达到肿瘤部位、或者过快地被降解和排泄走，那么，这个抗肿瘤药就无法顺利杀伤肿瘤了。

在二战期间，人类对药代动力学的理解，可以说基本为 0。等到后来，人们才意识到，我们需要研究药物在体内的命运，才能够正确地使用药物。

许多抗肿瘤药物的失败，并不是它不能杀伤肿瘤细胞，而是先在 ADME 那里就挂科了。

举个例子：原发的脑胶质母细胞瘤，几乎都是由EGFR这个原癌基因来驱动的。

许多药企为此研发了靶向药，比如厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）等。

很奇怪的是，这些药物对同样是 EGFR 驱动的肺癌很有效，但是对脑肿瘤就没多大用处了。

后来，科学家用质谱法对脑肿瘤组织里面的药物浓度进行测定才发现，脑肿瘤里面的药物浓度，才只有外周血液中的 4.4%。其余的 95% 以上的药物，很大程度上被血脑屏障给挡在门外了。

二、药物的治疗窗问题

是药三分毒。 针对上面那个脑肿瘤的例子，肯定有人会想，如果只有5%的药物能进入大脑，那我增加20倍的药量，岂不就解决问题了？

事情当然没有那么简单。俗话说，是药三分毒。当我们把服药量提高的时候，毒性也会随着增大。

药物起效的血药浓度，到药物出现毒性的浓度，两者之间的差距，叫做治疗窗，如下图所示：

有的药物，治疗窗比较大，因此可以任性加高剂量。而有的药物治疗窗小，稍微多吃半片，往往把人送进急诊。

传统的化疗药物，比如顺铂、紫杉醇等，是细胞毒性药物，特异性小，治疗窗往往比较窄。如果不小心药物过量，会产生严重的毒副作用。

靶向药物，是针对肿瘤特定的靶点蛋白设计的，特异性比较高，因此治疗窗会比较大。

然而，特异性是相对而言的。目前为止，除了外科手术之外，还没有任何一种抗肿瘤疗法，可以只杀伤肿瘤细胞，而一丁点都不影响正常细胞。

因此，就算是靶向药，也会有毒性的，只是相比化疗药物来说，毒性较小。

治疗窗限制了抗肿瘤药物的使用，导致我们无法用很高很高剂量的药物去干死肿瘤。

三、肿瘤的应激与适应性问题

兵来将挡，水来土掩。 当我们扛着机枪大炮去消灭肿瘤的时候，肿瘤也不是乖乖站好给我们扫射的。

在药物的胁迫下，无论是肿瘤细胞还是正常细胞，都会产生应激反应。这种应激机制包括但不限于：

1. 下调表达药物转运体使得更少的药物进入细胞；
2. 上调表达一些转运体把药物泵出去；
3. 上调表达一些酶类把药物降解掉；
4. 下调下游死亡信号使得细胞更耐受药物；
5. 切换成另外一套信号传导机制。

1、2 和 3 这三道防线，主要是肿瘤想办法降低药物在细胞中的浓度：要么少进，要么多出，要么进来就给掐死。

第 4、5 个机制，则是想办法降低药物对肿瘤的伤害，比如药物炸掉了一条高速公路，但肿瘤通过另外一条国道来生存。

还是用上述的脑胶质母细胞瘤来当例子——我们的研究工作发现，当使用 EGFR 的靶向药物去干胶质瘤的时候，胶质瘤会切换成 PDGFR 这一条生存通路，而放弃 EGFR。

四、肿瘤的异质性问题

正如人和人之间是不同的一般，肿瘤和肿瘤之间，也是有很大的差异的，这叫肿瘤间的异质性。

比如说，虽然名字都叫肺癌，但是，不同肺癌患者之间分子病理，可以差得非常远。

因此，肿瘤之间的异质性，首先就为用药带来了极大的挑战。因为，在上一个病人身上成功的经验，未必就能套用到下一个病人身上了。我们只有累积足够多的资料，才有办法总结出规律。

异质性的第二层含义，是肿瘤内的异质性。

在同一个病人、同一块肿瘤组织里，其中的每一个细胞，都可以是不一样的。

比如说，一坨肿瘤里，有的侵袭性更强，有的长得更快，有的是A基因突变，有的是B基因突变。这就叫做肿瘤内的异质性。

当我们使用一种抗肿瘤药的时候，即使对一坨肿瘤中的部分细胞非常有效，但未必就能威胁到另外一群细胞。

这就会造成一种情况：一开始用药，好好的，看着肿块都缩小了，但过一段时间后，它又长回去了。

原因就是，一开始，我们只是杀掉了其中一部分敏感的肿瘤细胞，而把另外一群不敏感的细胞给筛选出来了。

肿瘤异质性的最根本原因，是肿瘤基因组的不稳定性与异质性，从而驱动了肿瘤的进化。由于这一部分内容比较艰深，就不展开叙述了。

本回答由嘉宾 @吴思涵 撰写

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