朊病毒之存在于进化学有何意义？ 第1页

朊病毒，自从我高中学到了之后就对这个东西很感兴趣，但是在之后的学习和工作过程中一直没有交集，因此对于它也是一无所知，觉得充满了神秘感。出于兴趣，我下载了几篇文献来学习学习，不期望能够回答的了题主的问题，只为了满足自己长久以来的愿望，能够相对深入的了解一下朊病毒。

诚如前面答案所说的，朊病毒虽然名字了带了病毒二字，其实和传统定义上的病毒完全两回事，它其实就是蛋白质，这从它的英文名字就可以看出来，给朊病毒起名的史坦利.布鲁希纳（Stanley B. Prusiner），就是用prion来代表“proteinaceous infectious”，意为传染性的蛋白颗粒，当然这位牛人也因为他在这方面做出的巨大贡献而在1997年单人获得了诺贝尔奖。

但是为啥我们翻译过来时叫病毒呢？这当然也是有原因的，说来话长，我先上张图：

这张图不仅仅是朊病毒从发现到被认识和接受的一个历史过程，同样也是近现代生物学的发展史，一项伟大的发现离不开其他科学家的努力，没有他们在各个方面做出的研究和贡献，就不可能有后来人的研究成果，这就是所谓的站在巨人的肩膀上。

可能有点跑题了，不过为了满足我学习后的倾诉欲望，我决定简要讲解一下朊病毒研究的历史：

1.其实早在18世纪，人们就观察到了美利奴绵羊（Merino sheep）的一种异常行为，即因为剧烈的瘙痒而不停的摩擦栅栏，称之为“羊瘙痒症”，并随后被定义一种可传染的海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathies，TSEs）。当然，此时人们并不清楚这个病到底是怎么得的。

2.到了1875年费迪南德.科恩（Ferdinard Cohn）提出了早期的细菌分类法，紧接着第二年罗伯特.科赫（Robert Koch）就发现了炭疽是由细菌引起的，并在1890年提出了著名的科赫法则（科赫法则_百度百科），这个法则被稍微修改了部分内容之后，一直沿用至今。为什么要提到这个法则呢，是因为这个法则的提出对于以后查找传染病的病原提供了可参考的标准。

3.1892年伊万诺斯基（D.I. Ivanoski）第一个发现并描述了一种比当时已知细菌都要小的可感染植物的病原体，到了1898年贝杰林克（M.W. Beijerinck）确认了伊万诺斯基的发现，并将这种可过滤的感染性病原体称之为“病毒”，拉丁文意为“粘滑的液体毒药”。

4.进入20世纪初，1920年神经学家Hans Gerhard Creutzfeldt和AlfonsMaria Jakob发现并描述了一种未知病因的人类神经系统失调的疾病——克雅病，到了1959年，人们又在巴布新几内亚发现了另外一种人类神经系统失调的疾病——库鲁病，很快的，通过学者们的共同研究，发现羊瘙痒症、克雅病和库鲁病是相同的神经系统疾病。

5.而Cuille和Chelle在1938年时就提出了“羊瘙痒症”的病原可能是一种“慢病毒”（slow virus）的假说，到了1953年沃森（JamesWatson），克里克（Francis Crick）和威尔金斯（MauriceWilkins）破解了遗传密码，克里克并于1958年提出了现在众所周知的“中心法则”。这些发现似乎也为TSEs病原是一种有着长孵育周期的“慢病毒”提供了一些启示。

6.可是，人们却忽略了一个TSEs病原和病毒的重要区别：早在10年前，即1944年一位叫做戈登的兽医从患有羊跳跃病的动物的脑部和脾脏中分离到了跳跃病的病毒，并用福尔马林灭活以后做成疫苗用于健康动物的接种预防，虽然福尔马林灭活了羊跳跃病病毒，但是同时存在的瘙痒病病原却未被灭活，结果接种过疫苗的这些健康动物两年后就死于了瘙痒症。戈登之后的20年间，许多研究者采用各种方式如电离、紫外照射、高温高压以及其他可用于细菌、病毒灭活的化学物质来灭活瘙痒病病原，但是很快研究者就因为另外一个发现而抓狂了：早期的观察发现克雅病具有家族遗传的特点，而这一点也明显有别于传统意义上的病原体。

7.此时已经有一些科学家开始推测瘙痒病病原可能是蛋白质来源的，但是这一假设又和看上去那么完美的“中心法则”明显相悖，蛋白质是如何自己复制的呢？J.S Griffith大胆地提出了三种可能的机制用于解释蛋白质是如何具有感染性的，并且是如何具有遗传性的。

8.后来者循着Griffith的脚步继续着“蛋白质假说”的研究，直到1982年史坦利.布鲁希纳（Stanley B. Prusiner）的出现。他不仅从患病的动物身上分离到了瘙痒病的病原体并将之成功灭活，还将这个病原体命名为“prion”。到这里朊病毒总算得到了它现在的名字。

9.在这之后，人们再接再厉，发现了一系列重要的事实：分布在正常细胞表面的朊蛋白（cellular prion protein PrPC），PrPC并不能使动物致病，需要有PrPSC的存在才能使动物致病，同时prion引起感染时不会引起宿主的免疫应答。而遗传学和生物化学方面的实验结果也证实了prion是一种具有传染性的可致病的错误折叠的蛋白质。

10.Wickner1994年在酵母中的一个有趣的发现：URE3是酵母菌的一个非染色体遗传因子，也是蛋白质Ure2p构象发生改变时形成的，也被认为是酵母菌中的prion，URE3可以使得酵母菌在低营养环境中生存。随后他又发现了另一个作用类似的因子PSI+（Sup35的prion形式），PSI+可以作为一个翻译终止子来抑制Sup35的功能（这一部分的内容建议结合 @Leng Yeo 的答案一起看，他说的更为专业和详细，因为专业知识所限，所以他的答案我也看得一知半解）。一句话总结一下酵母菌的这个发现的意义:让人们了解了普通蛋白质是如何错误折叠异构成prion的。

11.2005年之后，科学家们发明了一种叫做 protein misfolding cyclic amplification (PMCA)的技术，中文意思是“蛋白质错误折叠循环扩增”，可以在体外大量扩增朊病毒，其原理可以理解为蛋白质的聚合酶链式反应（PCR）。有了这样的技术，更是为prion的研究带来了极大的便利，也使得人们对prion的理解日益加深。

12.到这时候关于PrPC和PrPSC基本上都已经为人们所了解了，不过科学家们包括这位“prion之父”史坦利.布鲁希纳却没有停下研究的脚步，他们把prion的案例扩展到了其他因蛋白质错误折叠而致病的疾病上，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿氏舞蹈症。而这些非典型的“朊病毒”疾病也被实验证明同样具有可传递性（注意这里用的是transmissibility而非infectious），即通过给实验小鼠注射蛋白变异体而导致相似症状的发生。因此，人们认为朊病毒疾病更像是一种转移而不是一种感染，比如库鲁病就是因为一种罕见的食尸习俗而导致朊病毒的转移，而非自然感染。

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讲到这里，prion发现的历史已经差不多讲完了，但是人们对于prion的研究却还远没有到终点，比如：既然机体产生的错误蛋白质会致病，那么这些错误的蛋白质会不会本身也具有一些正常的生理功能就像酵母菌里的prion一样？德州大学西南医学中心的几位中国学者就做了这方面的研究。

兜了一个大圈子之后，最后我来点个题。其实看过上面的内容后，我们就可以发现，朊病毒其实就是一类蛋白质，它和细菌病毒有着显著的区别，当然也不能算是一种生物，所以朊病毒在进化学方面的地位，恐怕真没有我们想象的那么重要（这也是我读完文献后的感受）。

不过，朊病毒发现的意义也不限于此，它不仅打破了人们对于传染病病原的定式，同样也揭示出蛋白质物理化学性质的改变同样能够引起生理学的变化包括病变。

参考文献：

1.A brief history of prions，FEMS Pathogens and Disease, 2015, Vol. 73, No. 9；

http://2.De Novo Generation of Infectious Prions In Vitro Produces a New Disease Phenotype，PLoS Pathogens，2005，Vol.5

http://3.De novo generation of infectious prions with bacterially expressed recombinant prion protein，The FASEB Journal，2013.Vol.27

4.A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases,Science,2012.

结语：大概三千多字的回答，是我目前知乎上最长的答案了。写写停停大概一两个月，收到邀请更是不知道是什么时候的事情了。内容层次不是很清晰，很可能文不对题，不过通过写这么一个回答，我却从最初的对朊病毒的“一知半解”可能达到了“二知，三知”的程度，我也借此勉励自己继续保持这样的学习精神，同时也希望这个答案能让观者有所收获，有所补益吧。