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中国科学家成功让公鼠怀孕,诞下 10 只健康幼崽,这是怎么做到的?有哪些意义? 第1页

     

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如果预印本论文的描述准确,那么这是一项成功的、有一定开创性的、验证了一些科学预言的研究,值得祝贺。请读者注意不要一步跳到“在人身上使用这种方法”并立即想到“OO性别的存在价值”之类的,这距离那些还差得太远了。

历史上,科学家试验过将小鼠胚胎植入雄性身体的非子宫部位,发现那些胚胎的发育会中途停止,因此这项研究使用了子宫移植。

这项研究使用的方法:

  • 将来自近交系、不易产生免疫排斥的雌雄 Lewis 大鼠的皮肤连接在一起,以便二者共享血液;
  • 为预先阉掉的雄性大鼠移植子宫,注意这阉掉是必需的,历史上已经有实验显示哺乳类胎盘的若干细胞种类不能在有痕量睾酮的环境里正常发育;
  • 将胚胎植入两只大鼠体内,使之同时怀孕
  • 雌性大鼠的生物学身体调整怀孕所需的激素水平,并通过血液循环与雄性大鼠共享。这可能导致血液中的若干激素水平略微低于雌性大鼠的正常水平,或是增加雌性大鼠的内分泌负荷,从而引起一部分胚胎不正常;
  • 一部分雄性大鼠通过剖腹产,生出了少量的目前看来较为正常的幼体。
  • 为了对照,本实验中的雌性大鼠的阴道都被阻塞,同样以剖腹产生出幼体。

在这项研究中,雄性大鼠生出的正常幼体占总数的比例十分低,但比早期克隆技术的情况要乐观,可以预期还有很大的改进空间。

  • 使用了 46 对(92只)连体大鼠,雌雄个体都怀孕了,雌性支持了 562 个胚胎、其中 169 个正常发育,雄性支持了 280 个胚胎、其中 27 个正常发育,从雄性身上剖腹产取得的幼体有 10 只发育到成年。
  • 当年在培育克隆羊多利的过程中,科学家克隆了 277 个绵羊胚胎,最终成功使母羊受孕并生产的只有多利一个。

和我此前谈过的原始级人造子宫(zhihu.com/answer/981605)一样,这项研究运用了简单的“在不知道怎么调配激素并根据情况变化迅速反应的情况下,连接在雌性身体上就是解决方案”的方法。目前无法指望“分析怀孕所需的激素后注射”,主要是因为哺乳类的胚胎非常脆弱。不过,“让胚胎在雄性体内发育到足月”是为了研究,以生殖为目的的话幼体发育到你有较高概率靠恒温箱维持其生命的阶段就可以取出了。

循环系统直接接续的方法很难用于有免疫排斥的个体之间。下一步可以尝试用持续连接在一起的透析装置将若干雌性血液透析后取得的激素分给雄性,降低对每个个体的影响。

动物保护恐怖主义组织 PETA 已经对这项实验做出恶评,并刊登在《每日邮报》等次要媒体上。他们同时恶评了以色列科学家在人造子宫验证机内培养人类胚胎的研究。


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嗯,一句话总结下我的想法:我更期待未来的人造子宫技术的成熟,配合上人工授精和克隆技术,就可以彻底的解决生育的问题了。


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看了下实验过程,特么跟法西斯有区别吗?!

搞这种试验除了猎奇,还有任何积极意义吗?

将两只老鼠强行连体、共享血液,那起作用的还是母鼠的生理系统,有个毛线的意义?母鼠孕育169个胚胎……尼玛,这太惨无人道了!所谓的公鼠剖腹产是剖腹产吗?我看是解剖吧。

作为一个人,坚决反对这种虐待、猎奇、无意义的生物试验!无论被实验者是人,还是动物,这种试验都不该存在。希望对进行此类试验的人进行重点关注,这种显然是反人类、反社会的败类。


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这是人干的事么


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看了很多插科打诨的评论,也看了很多单从科学来讲科学的评论。

别人怎么看我不知道,但是我看到这个新闻后后背发凉,就像几年前看到人造婴儿那个新闻一样。

如今的科学发展,疯狂的在某个边缘试探。想要突破自然限制,想要改变自然规律,甚至想要把人变成神。不知道是一种幸运还是不幸。像极了小说中那些为了练就某个神功,把自己搞的走火入魔的情景。

一念天堂、一念地狱。

我们的科技伦理委员会,是不是应该划出明确的红线,毕竟能成为顶尖科学家的人,多多少少只专注于本身科学技术的研究,很少能从伦理道德、人文思想层面去考虑太多。然而每一条科技技能树上的分支,一旦点满,带来的后果是什么,无人可知。

就像人工智能点满的话,强AI出现后,人类社会究竟会变成什么样?科技大咖从来不正面回答,只是说还早,还早……

就像生物科技点满的话,改头换面、换心换肺、能达到永生后,人类社会究竟会变成什么样,科学大咖说的依然是还早,还早……

但是科学的快车一旦踩下油门,想刹车,也是很难很难的一件事。

真的到了那一天,人,还是人吗?


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倒逼科技精品化。


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谈论文章内容的回答已经有很多了,我就想从动物实验操作的伦理和本实验模型的意义来展开。文末有更新,请一定看到最后。

首先看下因为这个不确定是否会改善动物,人类或环境的实验所付出代价的动物们都经历了什么:

从右上开始:一共四个实验步骤,雌雄异种共生,子宫移植,在胚胎移植前,胚胎移植18.5天后。

一共163对鼠(一雄一雌)纳入实验,留到最后的只有6对鼠,并从这6对的雄性个体中中生出了7只雌鼠,3只雄鼠,正常长大到成年。

右边栏统计所有小鼠的归宿及占比:

  • 红色:异种共生后不正常的发情周期,28只小鼠,占比17.18%,
  • 红色马赛克:伤口感染,十只小鼠(6.13%),
  • 蓝色:子宫移植手术失败,9只(5.52%),
  • 蓝色马赛克:子宫移植后死亡,9只,5.52%,
  • 蓝色横条纹:子宫移植后不正常的发情周期,7只,4.29%。
  • 粉色:交配失败,12只,7.36%,
  • 粉马赛克:移植子宫的颜色和形态不正常,13只,15.34%,
  • 浅蓝:移植胚胎18.5天后雌雄共生生物体内没有正常胎儿,25只,15.34%,
  • 浅马赛克:移植18.5天后只有雌鼠有正常胎儿,
  • 浅蓝横条:移植18.5天后,在雌雄共生生物中雌雄胎儿均正常,6只,3.68%。

而我深信在实验的设计阶段还有更多的大鼠死于手术的练习(材料里说是用雄性单独个体来进行手术训练的)。

动物实验是生物医学知识发展的基础,我虽然做了很多年的动物实验,但我还是被这个实验的难度和想法惊呆了。只有在对动物、人类或环境有实质性和可能的利益的平衡时,被动物承受的苦难才有应有的意义。

在哺乳动物中,是由雌性怀胎的,然而,雄性哺乳动物是否有怀孕和维持怀孕的潜力仍不清楚。雄性哺乳动物体内的完整胚胎发育受到限制: 1、缺少胚胎植入和发育的子宫;2、缺乏雌性的促进子宫内膜生长和允许胚胎着床或发育的微环境条件。

本文只是证明了一个自给自足的系统,然后把这个系统整个带走,去一个不是那么合适的地方,最后存活了一部分。但没有揭示出每个系统的具体部分有什么用。

作为一个实验模型的文章,后续的研究者又该以什么心态去使用这一个存活率过如此之低的模型?


题外话:我查看了这篇文章的实验步骤和其伦理实验所引用的文章,所谓的实验手法参考的文献年代过于久远。

最核心的实验手段分别来自于1952年,1960年,1963年,1968年和1976年,暂且不论六十多年来伦理实验的规范经过了多少更新换代,而一些参考文献根本不是实验方案,而仅仅是“猎奇观察”和“思想实验”,我个人认为这些文章不应该出现在实验步骤的参考中,作为本文手段在伦理上可行的证据。

1952-Parabiosis in Physiological Studies
异种共生,即两个活的个体的结合,可能自发地发生,如连体双胞胎的情况,或可能通过外科手术在实验动物中产生。通过对人类连体双胞胎(如布拉塞克姐妹)的观察,人们对这种实验性手术技术产生了浓厚的兴趣。一个案例,其中姐妹在骶骨连接,当一个人怀孕时,同样的生理变化(乳房发育、哺乳、色素沉着)也会发生在未怀孕的联体姐妹身上。

这是一个观察。

1960-Development of Mouse Eggs beneath the Kidney Capsule
在小鼠子宫外妊娠实验中,卵子被移植到肾被膜下,在每次实验中,只有一个卵子被移植到一个肾包膜下。卵细胞使用的是1,2,4 细胞期,桑葚胚或者胚泡期。
随着肾脏浸润的进展,胚胎组织在皮层表面的原始水平上下沉更深。与宫内妊娠相比,肾包膜下的胚胎发育通常较迟缓。宿主的基因型和性别对胚胎组织的生长没有影响,但在移植到怀孕的雌性时,胚胎组织的质量趋于更大,但分化程度不高。

这个实验的目的和意义不明确。

1976-Letter: Heterosexual parabiosis.
我的这封信是根据我1959年访问明尼苏达大学时对小鼠的异种生物实验的回忆而写的。一些小鼠处于异种共生的过程中,一些小鼠已经发生了异种共生。
1960年,马丁内斯、夏皮罗和Good发表了一篇重要的论文,题目是“异种共生和小鼠皮肤同种移植耐受发展的必要持续时间”。本文认为异种共生可以克服原有的免疫防御反应的刚性,给移植受者带来极大的好处。然而,当把异性成年小鼠置于异种共生环境中时,一项几乎立即具有实用价值的惊人发现发现:异种共生的持续时间大大缩短,只需要5到10天动物就可以分离,并获得成功的皮肤移植。

这是一封信件和猜想,不包含任何实验技术。

最后插播一下3Rs 法则,是在实验中更合乎伦理地使用动物的指导原则,内容是:

替代(replacement):避免或替代使用动物进行研究的方法:替代策略包括:组织培养、灌注器官、组织切片、细胞组分、亚细胞组分、类器官。

减少(reduction):使用能使研究人员从较少的动物中获得可比水平的信息,或从相同数量的动物中获得更多信息的方法。通过使用以前发表的研究,可以通过避免不必要的复制完全避免使用动物。运用理论和实践的各种手段,把必须使用的动物数量减少到最低限度。

改良(Refinement):使用减轻或减少潜在疼痛、压力或痛苦的方法,并提高所使用动物的福利。

3Rs不仅仅是鼓励动物实验的替代方案,而是旨在改善动物福利和不可避免的动物实验的科学质量。在许多国家,这些3r现在在管理动物使用的立法中得到明确规定。研究人员有责任评估对实验动物的预期影响。恐惧、压力、疾病、伤害,以及动物无法正常和自然行为的限制。

如果非要发展非女性自带子宫生殖的技术,我建议还是花更多的精力在人造子宫,子宫类器官等研究上。而不是这样去折腾大鼠们。


20210620 19:00一些补充:

1.此实验的存活率在生物实验中算高还是低?与其他妊娠实验相比如何?与其他连体实验相比又如何?与其他模型相比呢?

确实低,作者自己也在文中写明了。但是对于一个这样突破性的实验模型,这个数字并不低,如果没有这个实验,谁也不知道这个数字到底是多少。

在男性中移植子宫的先例,只找到异位移植,但是没有查到存活率的记录。20世纪60年代中期,生殖临床医生塞西尔·雅各布森(Cecil Jacobson)曾将一只雌性狒狒的受精卵移植到一只雄性狒狒腹腔的大网膜中,然后将胎儿怀了4个月,但这篇文章没有发表,不知真假。

子宫移植(Uterus transplantation,UTx)的报道就太多了,小鼠模型可以达到百分之百。人类UTx于2000年在沙特阿拉伯成为现实。由Brännström领导的哥德堡研究小组报告了2014年首次在接受活体供体UTx的人体内分娩了一名健康婴儿,到目前为止人类的子宫移植在文献中至少报告了30个UTs和10个活产。

其他连体实验没有做相关存活的实验,无法比较。

2.一般来说,何种文章才可以作为伦理可行的证据呢?

我在初看到这篇文章之时还对Parabiosis这个实验方案不了解,作者实验操作的参考文章里也没有提到具体细节,但出乎我的意料,这项技术的发展已经非常充分了。

它结合了两个生物有机体,它们通过外科手术结合在一起,形成一个单一的、共享的生理系统。广泛应用于肥胖、生物衰老、干细胞研究、组织再生、糖尿病、器官移植、肿瘤生物学、内分泌学等领域的研究。

比如2005年以来,许多论文将一只老年老鼠与一只年轻的伴侣结合,报道了异种共生的抗衰老效应。

因此我还找到了一篇异种共生操作的具体步骤文章。

2013-Parabiosis in Mice: A Detailed Protocol
动物通过肘关节和膝关节连接在一起,然后附着在皮肤上,这样可以提供有力的支持,防止缝合后的皮肤出现张力。在这里,我们详细描述了一个普遍表达GFP的小鼠与野生型(WT)小鼠的共生连接。

3.以往的连体实验,采取了哪些更合乎伦理的方法,而此实验又遗漏了哪些?

此文的实验手段和以往的文献相比没有任何问题,手术过程中均有麻醉,采用疼痛更少的剖腹产等,而我在作者的回复中看到了其减少实验动物数目的举动。异位子宫移植,异种共生和分离手术,胚胎移植,都有前人的实验手段支持,作者只是把它们结合在一起,去验证猜想,不应过度指责。

不管实验成功与否,只要发表在公众视野,给广大的同类研究者提供了思路/断绝了思路,文章的意义是需要未来发展方向去评判的,现在下结论还是太早了。

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谢邀!

看到这个新闻,我挺开心的,基础研究进步了一大步,值得开心。

那么多人分析文章本身,那我从另一个角度科普一下需要辅助生殖的人群是哪些吧!

这几年,我接触了特别生理功能异常的女孩,她们主要是以下几种情况:

低促性腺激素:

分为原发和继发。

原发低促性腺激素的主要特征是:第二性征不发育,无月经。

临床上常规的腹部彩超显示子宫偏小,内膜线不清晰或无内膜,因此这类患者通常会被误诊为——始基子宫。

实际上,低促性腺激素患者和始基子宫有本质的差别,低促性腺激素的性激素六项结果显示:促卵泡生成素和促黄体生成素偏低[1]

主要是垂体的锅。

通过服用人工周期可刺激第二性征发育,刺激卵巢和子宫发育,通过促排卵可正常怀孕[2]

始基子宫:

始基子宫患者的特征是:第二性征正常,但无月经。

始基子宫患者的卵巢功能正常,性激素六项正常,但无子宫内膜或者无子宫,通常伴随着无阴道或阴道闭锁。

市场上的DY较适合这类患者,此外各种五花八门的治疗方案皆可能是忽悠钱的。

请自己辨别[3][4]

卵巢早衰:

分为原发和继发。

继发的卵巢早衰是指:自己来过月经,但后来卵巢功能衰竭。

原发早衰是指:无第二性征发育,无月经。

B超显示子宫偏小,内膜线不清晰或无内膜,卵巢偏小,通常误诊为——始基子宫。

性激素六项结果为:促卵泡生成素偏高。

卵巢早衰患者通常需要测卵巢储备功能——AMH。

市场上供卵通常是对标这类患者。

各种供应链,言尽于此,自己辨别。


多囊卵巢:

多囊卵巢分瘦多囊和胖多囊。

一般情况下,肥胖的女性容易有多囊。

多囊卵巢从外观上看跟常人无区别,但睾酮偏高。

卡尔曼[5]

卡尔曼综合征(KS)是伴有嗅觉减退或缺失的低促性腺激素型性腺功能减退症(IHH),占IHH的40%~60%,是一种罕见的先天性疾病。据报道,男性患病率为1/8000,女性患病率为1/40000,男性患病率远远高于女性。基因异常导致下丘脑促性腺激素释放激素不足,患者青春期无第二性征发育及配子生成障碍,少部分合并面中线缺陷、独肾或激素型骨质疏松,极少数伴有先心病、癫痫或智力不全[6]

说人话:卡尔曼在男性和女性均有发病,具体表现为:第二性征不发育,无嗅觉或嗅觉弱,伴随着基因突变。

男性表现为:内外生殖系统皆不发育,变声期不变声。

女性表现为:内外生殖系统皆不发育,无月经。

卡尔曼跟低促性腺激素有一些相似,均可通过服用人工周期可刺激第二性征发育,刺激卵巢和子宫发育,通过促排卵可正常怀孕。

但卡尔曼毕竟伴随着基因突变,有一定的遗传几率和一系列并发症,谨遵医嘱。

特纳氏综合征:

特纳氏综合征:是由X染色体完全或部分缺失或者结构异常引起的。

这类患者身材矮小、青春期无性征发育、无初潮等[7]

需要适时补充激素,无法治愈,但可改善临床病症。

卵巢不敏感综合症或卵巢对抗性综合或Savage综合征:

临床表现为高促性腺激素低性腺激素性闭经。

病理特点为患者卵巢内有许多始基卵泡,少见窦状卵泡,无成熟卵泡,卵巢内呈局灶性或弥漫性透明变性,对高水平的促性腺激素(Gn)缺乏反应。

该综合征可能由于卵巢促性腺激素受体或者受体后缺陷,使卵巢对促性腺激素的敏感性降低,从而使卵泡处于休止状态,不能发育成熟和排卵,雌激素分泌减少,内源性促性腺激素升高。也有学者认为是缺乏腺苷酸环化酶,或由于自身免疫因子对促性腺激素不敏感。

卵巢不敏感综合征是一种可治性疾病,经适当治疗多可成功地诱发排卵。

性染色体异常[8]

正常情况下,女性的性染色体为:XX;男性的性染色体为:XY.

因各种原因,会发生性染色体异常的情况,一旦性染色体异常,大多数人会发育异常。

比如:外观表现为女性,但染色体是XY。

排卵功能障碍:

排卵障碍主要表现为生殖内分泌异常所致的月经周期紊乱或闭经,涉及下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)调控卵泡发育、卵子成熟和排卵功能异常[9]

无排卵月经:

正常月经是卵泡发育成熟后,卵巢排卵,进入输卵管,若是没受精,则继续进入子宫子宫内,在激素的作用下内膜脱落,出血。

无排卵月经指由于调节生殖的神经内分泌系统功能紊乱所导致的不规则子宫出血。

无排卵月经通常跟排卵功能障碍相关。

无排卵型月经不调患者进行治疗和调理期间,采用小剂量的孕激素药物的治疗效果与大剂量孕激素药物治疗效果相差较小,但不良反应较轻[10][11]

输卵管不通:

怀孕是卵巢有卵泡发育,并排出成熟的卵,精卵在输卵管相遇并受精。

若是输卵管不通,需要做输卵管疏通,若是再不行,则需要借助辅助生育。


参考

  1. ^ 王秋兰,张敏.低促性腺激素性闭经致不孕不育临床治疗效果研究[J].临床研究,2021,29(04):98-99.
  2. ^ 李焱.尿促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素联合人工周期疗法治疗低促性腺激素闭经所致不孕的临床效果[J].中国当代医药,2020,27(18):123-126.
  3. ^ 张炜悦,刘恩令,杨艳艳,荆楠,王伟杰,李亚光,魏靖文.始基子宫合并阴道子宫内膜异位囊肿1例报道并文献复习[J].现代妇产科进展,2019,28(09):719-720.
  4. ^ 潘宏信,宋晓婕,秦成路,罗光楠.首例保留单侧功能性始基子宫的MRKH综合征手术:罗湖三式手术[J].中国微创外科杂志,2018,18(07):651-653.
  5. ^ Shima Hirohito; Tokuhiro Etsuro; Okamoto Shingo; Nagamori Mariko; Ogata Tsutomu; Narumi Satoshi; Nakamura Akie; Izumi Yoko; Jinno Tomoko; Suzuki Erina; Fukami Maki.SOX10 Mutation Screening for 117 Patients with Kallmann Syndrome.[J]Journal of the Endocrine SocietyVolume 5, Issue 7. 2021. PP bvab056-bvab056
  6. ^ 郭晓迪,林倍思,曾咏梅,刘书红,胡细玲.男性卡尔曼综合征6例临床护理[J].齐鲁护理杂志,2021,27(01):152-154.
  7. ^ 喻昆林,虞青,徐勇辉.同卵双胎Turner综合征临床报告并文献复习[J].临床误诊误治,2018,31(05):26-29.
  8. ^ 李静,黄岩杰,杨晓青,毕亮亮,梅晓峰,李金刚.性发育异常患者遗传学特点与临床表型分析[J].中国卫生检验杂志,2021,31(02):191-194.
  9. ^ 许茜亚,全松.排卵障碍性不孕症的诊疗策略[J].实用妇产科杂志,2020,36(05):328-332.
  10. ^ 李翠菊.探讨孕激素治疗无排卵型月经不调的应用[J].中外医疗,2020,39(18):38-40.
  11. ^ 杨琼芬.不同剂量孕激素治疗无排卵型月经失调的疗效比较[J].人人健康,2020(14):630-631.

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相信所有女性都有这么在心里想过,如果有一天科技发达到男人也能生育该有多好,不久前开播的泰剧《禁忌女孩》第二季就因为一段渣男怀孕生子的剧情登上热搜,不少观众直呼过瘾,声称愿意赞成让男人怀孕分娩的医学研究。

在自然规律中,孕育后代一般是雌性生物的专属,能生育的雄性可谓是凤毛麟角,但是前几天中国科学家让公鼠怀孕并且顺利诞下10只健康幼崽的科研成果,打破了自然界的规律,让不能怀孕的雄性怀孕有了进一步的可能。

研究团队首先通过手术将雄性大鼠进行阉割,接着将该雄性大鼠与雌性大鼠连接起来,形成了一对异性连接的共生体;相当于雌雄同体了,他们的血液可以互相交换。随后在8周后向雄性大鼠体内移植入子宫。之后,将囊胚期胚胎同时移植到雄性大鼠的移植子宫和雌性大鼠的天然子宫中。最后,在胚胎发育的第 21.5 天进行剖腹产。最终这些雄性大鼠共成功产下10只发育良好的幼鼠,这些幼鼠成长到了成年期并具备了功能性繁殖能力。[1]

初看到这个新闻标题的时候,就极具吸引力了。其实到现在为止,没有首例男性妊娠,基本都是媒体自嗨标题。[2]

但这次科学家们的实验成功着实打破了认知。雄性大鼠通过与雌性大鼠有了机体血液的交换,便有了促进胚胎在子宫内孕育的体内激素水平,同时子宫的存在,便能够使雄性大鼠拥有生育的能力。

从这项研究我们可以得到的关键信息就是两个,一个可使用的子宫和适合受孕的体内激素水平。其实通过变性手术,例如男性通过移植女性的子宫和卵巢就可以实现生育。但是男性生育面临很大的伦理问题,同时这在当下社会也是大家所不能接受的。

当然,为了解放女性,实现男女平等,男人生孩子的梦想始终会存在,并继续努力下去。将来器官克隆技术的进一步发展,使得在体外能够克隆出子宫,同时借助体外生命孕育系统,模拟生育状态下的体内激素水平和营养条带,再将体外人工受精的囊胚植入,便能够得到健康的后代。

憧憬虽然美好,但器官克隆技术的发展仍处在瓶颈期,如何控制单细胞基因重编程,并进行定向分化是现在面临的关键问题。

另外不适用克隆子宫,发展人工子宫进行替代也是一个方向,但也面临重重困难。人工体外循环技术已经有了很大发展,日后稍经改造,相信就能够适应人工孕育的需求。可以预见以后不管男性,女性都可以不用生孩子了。

对生命孕育的探索一直没有终点。以色列一个科研团队利用人造子宫培育小鼠胚胎,使其在6天内发育出心脏、胃、头部和四肢。该团队计划挑战胚胎研究的“14天规则”这一伦理禁忌,用人造子宫培育人类胚胎到第五周,同时观察和操纵早期发育。[3]由于一些国家已经立法禁止用于实验的人类胚胎发育超过两周。根据这一规则”,这一目标在这些国家是被禁止的。

这也在侧面反映出,发育学研究领域除了面临技术问题外,还面临很多伦理问题的考验。[4]

参考

  1. ^ Zhang, R. and Y. Liu (2021). "A rat model of male pregnancy." 2021.2006.2009.447686. doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.09.447686
  2. ^ Friedrich EG Jr, Rankin CA Jr. Primary pelvic peritoneal pregnancy. Obstet Gynecol. 1968;31(5):649-53
  3. ^ Aguilera-Castrejon A, Oldak B, Shani T, Ghanem N, Itzkovich C, Slomovich S, Tarazi S, Bayerl J, Chugaeva V, Ayyash M, Ashouokhi S, Sheban D, Livnat N, Lasman L, Viukov S, Zerbib M, Addadi Y, Rais Y, Cheng S, Stelzer Y, Keren-Shaul H, Shlomo R, Massarwa R, Novershtern N, Maza I, Hanna JH. Ex utero mouse embryogenesis from pre-gastrulation to late organogenesis. Nature. 2021 May;593(7857):119-124. doi: 10.1038/s41586-021-03416-3. Epub 2021 Mar 17. PMID: 33731940.
  4. ^ Molè, M.A., Coorens, T.H.H., Shahbazi, M.N. et al. A single cell characterisation of human embryogenesis identifies pluripotency transitions and putative anterior hypoblast centre. Nat Commun 12, 3679 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23758-w

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首先,这个不是人造子宫,是子宫移植(就是器官移植),别过度联想,事实上,子宫移植已经在人中实现了并且正常生育,这次是换了个性别移植,但是又不得不用联体的办法来补充激素等。

其次,这个文章的主要意义是生殖生物学的角度

第三,联体鼠的生育中,雌鼠是雄鼠正常生育的三倍,且发育整体不如普通正常的雌鼠。

文章其实可以进一步提升的是:

1,雌鼠、联体鼠的组学差异(转录组、蛋白组、表观组),现在都是组学时代了,光靠组织学来论证这些鼠健康或正常,是不够的,比如联体鼠就出现了吸收胎(resorbed fetus联体雌雄都有)以及胎儿发育异常死亡的情况(abnormal dead fetus联体雄),而正常鼠是没有的。

2,到底是什么因素造成了联体鼠中雌雄的巨大差异(比如正常率相差3倍还多?),按理说,联体鼠雌雄都有了子宫,联体鼠血液贡献,差异已经很小了。那么,雌性是否除了子宫和激素外,还有一些其他因素在影响着受孕率?


我们具体来介绍下这个文章做了什么

一句话:使用四步策略在雄性联体鼠中构建大鼠妊娠模型。

One-sentence summary:A rat model of pregnancy was constructed in the male parabiont using a four-step strategy.



————一、背景————

雄性怀孕其实是非常罕见的,目前典型的也就是海龙科(syngnathidae)有这种功能。

一般情况下,我们认为,雄性不能怀孕,主要的原因在于雄性没有子宫。

然而,事实上并非如此,因为,子宫只是胎儿发育的主要器官,而让胎儿发育的,不只是子宫,还有一系列其他的因素,典型的就是:激素。

比如下图是人孕期不同时间点的一些激素分泌变化。

我们可以看到,在孕期,激素水平在剧烈变动,所以孕期的宝妈,脾气多变一定要理解啊,她们真不容易,激素如此剧烈变化,可是身不由己的啊。

那么这些激素是子宫分泌的吗?

当然是否定的。

比如雌激素(estrogen),又称女性激素,主要是卵巢分泌的,它会促进女性附性器官成熟及第二性征出现,并维持正常性欲及生殖功能。当分泌后进入了血液循环中。

可见,子宫不是万能的。

事实上,子宫移植已经有很多研究了

比如这是scholar上的子宫移植研究,可谓汗牛充栋

并且已经在人类上成功实现了子宫移植手术且移植后生娃的案例。

这次研究本质上也是子宫移植,但是由于雄性缺乏足够的雌激素、孕激素等一系列技术,所以需要额外联体才能行。


————二、子宫移植和联体鼠——————

正因为如此,这个研究就要分为两大步四小步:移植子宫,联体。

第一步:联体鼠——创造大环境

这个目的就是我第一部分提到的,要把雌鼠和雄鼠连接起来。

这一点是生物学中常见实验,就是联体鼠,熟悉我之前的文章的话,我介绍过一个联体小鼠实验,是把老年鼠和年轻鼠联在一起,然而他们血液共通,结果实现了老年鼠的返老还童问题。

通过这一步,主要目的是实现血液互通,这样保证雄鼠也可以获得对于雌鼠必须的相关激素。

而移植后,基本上可以看到,这只雄鼠的激素水平和雌鼠呈现了规律性的变化。

注:左侧四个字母代表的意义:

E, estrus; 发情期

P, proestrus;发情前期

M, metestrus; 睾丸

D, diestrus. 间情期


第二步:子宫移植——准备小环境

这一步可能是许多人关注的,但是其实在我关注里,并不是什么重点。

这本质上就是一个器官移植。

器官移植目前非常常见,人都已经应用了,一般根据位置分为原位移植和异位移植。而由于雄鼠本身是没有子宫的,那自然就是异位移植了。

这东西技术难度不大,腹腔那么大的空间,搁个子宫进去还是比较有空间的。

上图所示是移植过程,移植后就形成了有子宫的雄鼠。

值得提醒的是:联体鼠本身分为雌鼠和雄鼠,雌鼠是正常的子宫都在,雄鼠是额外加了个子宫。

第三步,胚胎移植

这一步就是大家熟悉的试管婴儿步骤,就是把胚胎(一般是囊胚左右)移植到子宫中,这样就完成了怀孕阶段。

第四步:分娩

生娃嘛,大家都懂。当然,对于没有产道的雄鼠,不好意思,只能对你进行剖腹产喽

如图,上面是联体鼠。

一图概括上述步骤:


———二、生育出来的鼠如何?———

首先,联体雄鼠中的子宫和激素作用下,移植后的胚胎是可以部分正常发育的。

通过剖腹产,雄鼠一共生下了10只发育良好的幼崽。

这些小崽子在目前的认知里,应该是正常的。

比如心肝脾肺肾睾丸卵巢之类的都没有明显的异常

第二、雄鼠怀孕其实产出率不高

一共纳入了46对雌雄联体小鼠。

其中,562个胚胎移植到联体鼠的雌性内,280个胚胎移植到联体鼠的雄性内。

结果,雌鼠有子宫中有169个胚胎发育正常,而雄性大鼠的子宫中只有27个胚胎发育正常。

简单计算下比例,雌鼠正常生育比例是30.07%,雄鼠正常生育比例是9.64%。

可见,二者依然存在很大的区别。

而和正常受精的雌鼠相比呢,就更明显了

上图从上到下依次是正常雌鼠,联体雌鼠和联体雄鼠的分娩情况,其中每个图的上部分是2小时后活着的,下图部分是2小时候死去的,可见依然呈现很大差异。

这个表更直观,

正常鼠:49个活了30个,61.2%

联体雌鼠:48个活了24个,50%

联体雄鼠:29个活了10个,34.5%



第三,发育角度,正常鼠>联体雌鼠>联体雄鼠

而在出生后的发育呢?依然存在趋避。

下图是出生后的体重情况,左侧三个蓝图是雄性鼠崽,右侧的红色是雌性鼠崽。

可以看到。

正常雌鼠后代发育要比联体雌鼠后代好,且都比联体雄鼠后代好。


—————三、实验说明了什么?—————

1,把一个子宫移植到雄鼠中,是可行的策略。

(事实上,我甚至认为,不需要雄鼠,只要创造一个正常培养箱都可以)

2,联体小鼠中,雌鼠怀孕是必须的

如果雌鼠没有怀孕,只是让雄鼠怀孕,是不可行的,事实上,怀孕所需的激素需要雌鼠的卵巢等分泌(胎盘也可以分泌一点),如果雌鼠不怀孕,直接分泌,理论上难度应该很大。

3,尽管联体,依然雌雄有别

雌鼠的正常胚胎率是雄鼠的三倍还多。

可见,哪怕二者血液联体,依然存在一些未知因素,这些因素导致联体后雌鼠依然要强过雄鼠。

这是我们需要关注的。


最后那些幻想雄性代替雌性的,还是省省吧。

这个内容中,并没有创造子宫,只是子宫移植,而且你不只是需要一个子宫,你还需要卵巢以及一系列激素持续分泌,才能让整个胚胎活下来。

光移植个子宫,不过是丢进去一团肉罢了。

ref.

A rat model of pregnancy in the male parabiont

——————作者——————

通讯作者是长海医院的刘玉环

第一作者是海军医科大学海军医学院教育机构实验教学示范中心、海军医科大学海军医学院营养与食品卫生系张荣佳


顺便,真要彻底摆脱性别,那还是另外一种研究,就是:卵卵结合或者精精结合




     

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