4 月 2 日，是世界自闭症日，我们如何关爱来自星星的孩子？ 第1页

讲点干货。

大部分自闭症（Autism）是先天疾病。美国自闭症小孩比率是2.3%^[1]，我国是1%。目前自闭症没有很好的治疗手段。

讲讲自闭症的历史和研究现状。

1.自闭症历史：

自闭症从发现到现在，其实已经80年了。

发现自闭症：1930年左右，两位医生Hans Asperger和Leo Kanner分别发现了自闭症小朋友，表现为不爱说话。当时认为这个病是后天导致的，家长没好好教育小孩，导致小孩不说话，不沟通，且有智力障碍。

自闭症大多先天：到1970年，才确认自闭症大部分由先天导致，这中间已经过了40年。

自闭症被公众熟知：1988年，电影《雨人》把自闭症推入公众视线。里面的哥哥是自闭症较轻的那种，可以进行少量沟通，还有记忆和计算上的天赋，这类自闭症也叫作Asperger综合征。

1998年的《雨人》让大众第一次了解到自闭症是什么样子。然而到现在，又过去了30年，自闭症的研究依然非常粗浅，远没达到治疗疾病的程度。

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2.自闭症的致病机理：

自闭症是先天和后天共同导致的神经疾病，主要是先天基因突变。

突变基因影响早期神经发育：

婴幼儿2-3岁前是神经环路发育的重要时期，如果有自闭症基因突变，就会导致神经环路异常，最终影响病人的运动、智力和情感交流。

所以，一般自闭症在2岁时就能看到症状了。

自闭症的致病基因有哪些？

自闭症虽说是一种病，但它有上百个致病基因^[2][3]，不同病人的致病基因不同，这些基因的作用包括：

1）参与基因表达调控，比如是转录因子、表观遗传因子，调控神经发育；

2）影响神经突触功能，影响神经信号来回传递；

3）细胞骨架基因，影响细胞内物质运输。

所以你看，自闭症基因非常多且机理各不相同。

自闭症不是单一疾病，而是一类病的集合。这些病统一表现为小朋友不爱沟通，实际治疗靶点各不相同。

这就是为什么自闭症难治。

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3.自闭症难治的例子：

首先，很多自闭症基因涉及剂量效应，基因表达量变多变少都得病：

这里以自闭症研究比较多的基因Mecp2举例，看看什么叫剂量效应。

Mecp2对应的疾病叫作雷特综合症（Rett Syndrome）,可看成广义上的自闭症，发病率1/10000。

Rett综合症（Mecp2突变）的症状：

由于这个基因在X染色体上，如果男生的Mecp2x;Y发生突变，仅有的1个Mecp2坏了会致死，生不下来。但小姑娘没事，小姑娘Mecp2-/+还能存活，只是虽然生出来了，但都得病。这些小姑娘智力发育迟缓、自闭，有些会出现癫痫症状，一般会长这样：

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Mecp2导致Rett综合症的机理：

Mecp2可以结合到DNA上，促进或抑制基因的转录，从而调控大脑发育。

小鼠的Mecp2共有2个拷贝，我们突变坏1个拷贝，只留1个正常拷贝，让Mecp2变少，来模仿Mecp2-/+的Rett综合症病人。我们可以看到Mecp2-/+小鼠不同脑区神经元活性发生巨大变化，一部分脑区突触活性降低，少部分脑区突触活性增高^[4]，整个大脑活动和正常小鼠不一样。

这就是Rett综合症发病原理。

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如何治疗Rett综合症，基因给多了不行，给少了也不行：

Mecp2突变缺失，小鼠会得病。那如果往小鼠脑子里塞一些正常的Mecp2，让Mecp2变多，调节下基因表达剂量，是不是能治病呢？

上图左边这些药都是调节Mecp2剂量，把它调正常，但实际上非常不好做。

如果Mecp2剂量超过每个细胞2个，一样会导致自闭症，叫作Mecp2 duplication syndrome。

必须要精准调控剂量。

另一个基因Ube3a（天使综合症）也是这样，多了也有病，少了也有病。

你觉得好治吗？

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自闭症的另一个治疗难题是：2-3岁时神经环路一旦毁坏，很难重建。

2岁之前，是神经环路建立的重要阶段。

如果2岁前没建立好神经环路，以后也难重建，这是自闭症的难处。

大家还是尽量做好产前基因诊断，从基因角度预防自闭症，比治疗容易得多。

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总结：

1.自闭症患者1%-2%，患病人群庞大。

2.自闭症是100种基因突变疾病的混合体，目前很难治疗，从原理上未来也很难治疗。

3.做好基因产前诊断，预防自闭症是最好的选择，防比治强。

参考

1. ^ https://www.cdc.gov/ncbddd/autism/data.html
2. ^ Krishnan A, Zhang R, Yao V, Theesfeld CL, Wong AK, Tadych A, Volfovsky N, Packer A, Lash A, Troyanskaya OG. Genome-wide prediction and functional characterization of the genetic basis of autism spectrum disorder. Nat Neurosci. 2016 Nov;19(11):1454-1462. doi: 10.1038/nn.4353. Epub 2016 Aug 1. PMID: 27479844; PMCID: PMC5803797.
3. ^ Satterstrom FK, Kosmicki JA, Wang J, Breen MS, De Rubeis S, An JY, Peng M, Collins R, Grove J, Klei L, Stevens C, Reichert J, Mulhern MS, Artomov M, Gerges S, Sheppard B, Xu X, Bhaduri A, Norman U, Brand H, Schwartz G, Nguyen R, Guerrero EE, Dias C; Autism Sequencing Consortium; iPSYCH-Broad Consortium, Betancur C, Cook EH, Gallagher L, Gill M, Sutcliffe JS, Thurm A, Zwick ME, Børglum AD, State MW, Cicek AE, Talkowski ME, Cutler DJ, Devlin B, Sanders SJ, Roeder K, Daly MJ, Buxbaum JD. Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell. 2020 Feb 6;180(3):568-584.e23. doi: 10.1016/j.cell.2019.12.036. Epub 2020 Jan 23. PMID: 31981491; PMCID: PMC7250485.
4. ^ Katz DM, Bird A, Coenraads M, Gray SJ, Menon DU, Philpot BD, Tarquinio DC. Rett Syndrome: Crossing the Threshold to Clinical Translation. Trends Neurosci. 2016 Feb;39(2):100-113. doi: 10.1016/j.tins.2015.12.008. PMID: 26830113; PMCID: PMC4924590.