氘代试剂是如何生产的？不活泼的氢是如何氘代的？

氘代试剂的诞生记：让氢原子换上“重衣裳”

在化学的世界里，我们常常需要操纵分子的结构，以探究其性质、反应机理，或是合成出具有特定功能的物质。而“氘”——氢元素那个带着两个中子的“重兄弟”，在这一过程中扮演着一个不可或缺的角色。将普通氢原子替换成氘原子，我们便得到了“氘代试剂”。它们如同给普通分子穿上了一层“重衣裳”，这细微的改变却能带来截然不同的化学反应表现，为我们打开了深入理解化学奥秘的大门。那么，这些特殊的试剂，究竟是如何诞生的呢？

基础：水——万物的摇篮，也是氘的故乡

要理解氘代试剂的生产，我们首先要从最普遍的物质——水开始。地球上的水，绝大多数是普通的“氢氧化物”，即两个氢原子与一个氧原子结合。然而，在这浩瀚的水分子中，也潜藏着极少数的“重水分子”，也就是两个氘原子与一个氧原子结合的分子（D₂O）。

氘，虽然在自然界中含量稀少，但它并非凭空出现。它来自于宇宙大爆炸的早期阶段。当时，宇宙中存在着大量的质子（即氢原子核），它们在极高的温度和能量下，与中子发生了碰撞和融合，从而产生了具有一个质子和两个中子的原子核——氘核。这些氘核，随着宇宙的演化，最终融入了各种物质中，其中就包括我们星球上的水。

提取氘：大海捞针的艺术

自然界中，氘的丰度大约是普通氢的万分之一。这微乎其微的比例，意味着要从大量的水中提取出纯净的氘，绝非易事，更像是一场精密的“大海捞针”。工业上，提取氘最常用、也最成熟的方法是水的电解法。

这个过程的核心，是利用了氢和氘在电化学反应中的一个细微差异。当水在电解槽中通电分解时，会产生氢气（H₂）和氧气（O₂）。这个反应可以大致表示为：

$2H_2O ightarrow 2H_2 uparrow + O_2 uparrow$

然而，在实际的电解过程中，由于氘原子核比氢原子核重，它在水分子中的运动速度相对较慢，并且在电化学反应中，普通氢离子的放电速度要比氘离子的放电速度更快。这就好比一群跑步者，其中有几个背着更重的沙袋，他们的起跑和冲刺速度自然会受到一些影响。

因此，在电解过程中，氢气（H₂）会比氘代氢气（D₂）更优先地被释放出来。随着电解过程的不断进行，电解槽中剩余的水就会越来越富集氘。我们可以想象，就像不断筛掉轻的小石头，最终留下的就是那些比较重的石头。

这个过程可以分步进行：

1. 初步富集：在大型电解装置中，将含有天然比例的普通水进行电解。释放出的氢气（H₂）被收集起来，而剩余的电解液（富含D₂O）则被进一步处理。
2. 多次循环：将初步富集过的水再次进行电解，如此反复进行多次循环。每一次循环，都能够进一步提高水中氘的浓度。
3. 精炼提纯：经过多轮电解，最终得到高浓度的重水（D₂O）。然后，可以通过蒸馏等手段，进一步提纯，以获得高纯度的重水。

除了水的电解法，还有一些其他的方法，例如化学交换法。这种方法利用了不同同位素在不同化学环境中的交换平衡差异。例如，在某些反应中，氘在水和氢气之间的交换速度或平衡点与氢有所不同，通过精心设计的化学反应，也可以实现对氘的富集。但总体而言，水的电解法依然是工业上最主要和经济的提取方法。

氢的“氘代”：精准替换的艺术

得到了高纯度的重水（D₂O）之后，我们便拥有了制造氘代试剂的“原材料”。接下来，就是如何将这个“重兄弟”精准地“安插”到我们想要的分子中。这个过程，也就是“氘代”的精髓所在。

氘代试剂的生产，本质上是将目标分子中的某个或某几个氢原子，用氘原子替换掉。这可以通过多种化学反应来实现，关键在于选择能够有效进行同位素交换的反应条件和催化剂。

这里我们来谈谈不活泼的氢如何进行氘代，这通常是生产氘代试剂中最具挑战性的部分。

“不活泼的氢”，通常指的是那些不处于强吸电子基团旁边、或者没有被活化（如质子化、金属化）的CH键中的氢原子。这些CH键的极性较弱，键能较高，直接进行同位素交换的难度很大。

那么，我们是如何让这些“倔强”的氢原子乖乖地被氘原子替换呢？这通常需要借助一些特殊的试剂和方法：

1. 酸催化或碱催化下的同位素交换

酸催化：对于某些特定类型的CH键（例如，α碳上的氢，即羰基旁边的碳上的氢），在强酸（如D₂SO₄）存在下，可以先质子化（这里是质子化，但本质是引入一个D+），形成一个更易被氘化的中间体，然后与D₂O进行交换。
例子：酮的α氢在酸性条件下，可以被氘代。反应首先是通过羰基的氧原子质子化（或者更准确地说，是被D+攻击），然后在α碳上形成一个烯醇式。这个烯醇式的C=C双键旁边的碳原子上的氢，更容易被D+进攻，从而实现氘代。

碱催化：对于某些CH键，强碱（如ND₃、LDA等）可以先夺取质子，形成碳负离子（carbanion）。这个碳负离子由于带有负电荷，具有很强的亲核性，非常容易与D₂O中的氘原子发生反应，从而完成氘代。
例子：烷烃的某些CH键，特别是那些与吸电子基团相邻的，在非常强的碱（如丁基锂，但需要与D₂O配合使用）作用下，可以发生氘代。或者，更常见的是，芳香环上的氢，在强碱（如LDA）和D₂O存在下，可以通过亲电取代反应进行氘代。

2. 金属催化下的氘代

某些金属催化剂，如过渡金属（如铂、钯、铑等），可以活化CH键，并在金属表面形成金属碳键和金属氢键（或者金属氘键）。通过将目标化合物与D₂或D₂O在金属催化剂存在下加热，可以实现CH键的氘代。

D₂作为氘源：将化合物与氘气（D₂）和金属催化剂（如Pd/C，即负载在活性炭上的钯）在一定温度和压力下反应。金属催化剂能够吸附D₂分子，将其解离成活性的氘原子，然后这些氘原子可以与被活化的CH键进行交换。
例子：很多有机合成反应中，为了保护官能团或者引入标记，常常使用D₂/Pd/C进行氘代。

D₂O作为氘源：有些反应也可以利用D₂O作为氘源，通过合适的金属催化剂来实现CH键的氘代。

3. 自由基氘代

在某些特定条件下，也可以通过自由基机制进行氘代。例如，在光照或引发剂的存在下，可以将CH键均裂成自由基，然后与氘代试剂（如CD₃I）反应。但这种方法在生产精确氘代试剂时，控制区域选择性和同位素纯度方面可能存在挑战。

4. 特殊试剂的应用

除了上述通用方法，还有一些专门设计的氘代试剂，可以直接将氘原子引入到分子中，或者促进CH键的氘代。例如，一些金属氢化物（如LiAlD₄、NaBH₄），它们本身就含有氘，可以用于还原反应，同时将氘引入产物。

生产流程的例子：

假设我们要生产一个含有特定位置氘标记的苯环化合物（例如，苯环上的一个对位氢被氘取代）：

1. 原料准备：准备好目标苯环化合物和高纯度的重水（D₂O）。
2. 催化剂选择：选择一种能够活化苯环CH键并易于与D₂O进行交换的催化剂，例如某些路易斯酸（如AlCl₃，但需要注意其与D₂O的反应）或更温和的金属催化剂。
3. 反应条件控制：将苯环化合物、D₂O和催化剂混合，并在适当的温度和时间内进行反应。例如，在加热条件下，让它们充分接触。
4. 后处理与纯化：反应完成后，需要去除催化剂、未反应的原料和副产物。通常会通过萃取、柱层析等方法，分离出目标氘代化合物。
5. 质量检测：最后，需要通过核磁共振谱（NMR）、质谱（MS）等技术，来确认氘代的位置和同位素纯度。

为什么选择氘代？

氘代试剂的生产，最终是为了服务于各种科学研究和应用。之所以选择用氘来“标记”分子，是因为：

同位素效应：氘的质量是氢的近两倍，这导致了CD键的键能略大于CH键，因此CD键更稳定，反应性也可能有所不同。这种“同位素效应”能够帮助我们理解反应机理，例如，某个断裂的CH键是否是反应的决速步骤。
光谱学分析：氘在核磁共振谱（¹H NMR和²H NMR）中有清晰的信号，与普通氢的信号不同。这使得我们可以精确地追踪氘在分子中的位置，以及它们在反应中的变化。
示踪研究：氘代试剂可以作为“示踪剂”，用于研究药物在体内的代谢过程、化学反应的动力学过程等。
合成特定材料：某些特殊的材料，如氘代聚合物，具有独特的物理化学性质，需要用氘代试剂来合成。

总而言之，氘代试剂的生产，是一个从自然界稀有元素的高效提取，到精密化学反应的巧妙设计和执行的复杂过程。它不仅仅是简单的“替换”，更是一种利用同位素差异，深入洞察物质本质和反应规律的科学手段。每一次成功的氘代，都意味着我们离揭示化学世界的更多奥秘又近了一步。

网友意见

谢谢 @Yui Yoshioka 邀请。这是一个很有趣的问题，然而事实上一开始看到这个邀请，我是想拒绝回答的，因为我也没仔细研究过。但是后来一想啊，整天和各种氘代溶剂核磁共振打交道，这样不了解一下氘代化合物来源一句话不说也不好，就去找找文献学习了一下。。既然题主只提到了氘代苯和氘代甲醇，那我就说这两个。以下回答主要罗列了历史上人们如何制备这两个氘代化合物，可能有不严谨之处，欢迎相关行业的大大来讨论。

其实，氘代甲醇比较好弄，甲醇可以认为是一氧化碳和二氧化碳的还原（加氢）形态，工业上可以用一氧化碳和氢气制取甲醇，我想从原理上用一氧化碳和氘气反应生成氘代甲醇也是行得通的。此外，二氧化碳用氢化铝锂可以被还原为甲醇，那么用LiAlD4还原二氧化碳同样也可以得到氘代甲醇。而这样两种方法在文献中确有提到（Nolin, B.; Leitch, L. C. Can. J. Chem. 1953, 31, 153.）。（值得一提的是，这位来自加拿大的Leitch对于各种氘代化合物的合成也是做过很多系统性的研究。）

而氘代苯的合成，最直接的方法当然还是从廉价的苯氘代。关于氘代苯的合成历史，有这么一篇文献综述：（Ingold, C. K.; Raisin, C. G.; Wilson, C. L. J. Chem. Soc. 1936, 915.）。大致归纳如下：

1.化学合成法

这种比较不经济，但是第一个试图合成氘代苯的人（Murray，Squire和Andrews）在1934年用氘代乙炔三聚而成环。这种方法的问题就是产物不好提纯，会有杂质。另一种合成方法就是用苯六甲酸和氘代氢氧化钙加热脱羧（1935年由Erlenmeyer提出），但是氘代率只有93.2%。

2.交换法

交换法比较简单粗暴，直接从苯出发，用酸进行催化即可与重水或者氘代的质子酸如氘代盐酸和氘代硫酸交换。例如1935年Klit和Langseth就利用三氯化铝和氯化氘与苯进行交换反应从而得到氘代苯（氘代率达到98%，大约含有11%的五氘代苯）。随后1937年，Bowman、Benedict和Taylor在JACS上发表了高温下使用Ni催化剂进行苯与重水进行交换获得氘代苯的技术（氘代率号称达到99%，通过密度测量实际上只有97.7%，大约含有14%的五氘代苯）。而在1934到1935年这一年里，Ingold等人就使用了氘代硫酸（由高纯度三氧化硫和重水反应获得）与苯进行交换来获得只含有1%五氘代苯的高纯度氘代苯，但是这个方法有个问题在于必须严格控制硫酸浓度，不然会得到一定量的苯磺酸副产物。

总而言之，以上交换法大多就是利用芳香亲电取代机理在酸的作用下由D+来置换H+的过程。

除了以上方法外，之前提到的这位Leitch则在1954年发表了一篇文章（Can. J. Chem. 1954, 32, 813.）介绍了使用铂黑催化的使用重水直接和苯交换的方法制备氘代苯，在110摄氏度就可以完成。他们采用了多次重复氘代的操作，经过四次反复氘代之后，可以获得只含4%五氘代苯的氘代苯（氘代率99.2%）。而这个反应的机理我估计应该是铂黑表面发生了可逆的碳氢键活化随后发生重水质子化的氢氘交换过程。值得一提的是，他们也使用了这个方法进行脂肪类化合物的氘代，只不过重水并不够，还需要一个氘气氛才能完成反应，具体我没有细看了，感兴趣的朋友可以看看参考文献：Can. J. Chem. 1958, 36, 440.；Can. J. Chem. 1959, 37, 1.；J. Org. Chem. 1958, 23, 990.

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