人能不能造出自然界没有的酶？
当然可以，而且实际上，人类已经在很大程度上实现并不断深化这项能力了。我们称之为定向进化（Directed Evolution）或者人造酶（Artificial Enzymes）的设计与制造。这并非科幻小说里的情节，而是现代生物技术和酶工程领域非常活跃的研究方向。
打个比方，自然界亿万年的演化筛选出了一系列能够高效催化生命活动所需的反应的蛋白质，这些就是我们所说的天然酶。它们就像大自然的工具箱里已经存在的各种扳手、螺丝刀，满足着生物体最基本的运转需求。
那么，人造酶能不能造出自然界没有的呢？答案是肯定的，而且它们的“用途”和“性能”可以远远超出自然界现有酶的范畴。
我们是怎么做到的呢？
这主要依赖于我们对酶的结构与功能之间关系的理解，以及一系列先进的分子生物学和生物化学技术。可以从以下几个方面来理解：
1. 从“借鉴”到“创新”：定向进化是关键
模仿大自然的“试错法”： 自然界通过基因突变和自然选择来优化酶的功能。定向进化就是模拟这个过程，但速度大大加快，并且有明确的目标。
如何操作？
产生多样性（Diversity Generation）： 我们会从已知的酶基因开始，通过各种方法“制造”出成千上万甚至数百万个变异版本。这就像是给一张基础蓝图增加无数个细微的改动。常用的方法包括：
点突变（Point Mutagenesis）： 随机改变基因中的单个碱基对，这会导致氨基酸序列发生微小变化。
DNA断裂与重组（DNA Shuffling）： 将同一个基因的不同变异体随机打散并重新组合，产生新的基因序列组合。
错误倾向性PCR（Errorprone PCR）： 在PCR扩增过程中故意引入错误，让基因序列发生随机突变。
筛选或选择（Screening or Selection）： 这是最关键的一步。我们设计一个“筛选体系”，能够识别出那些具备我们想要的新特性（比如更高的催化效率、能耐受更高的温度、能催化完全不同的化学反应等）的酶。
筛选（Screening）： 就像在一个大堆的沙子中寻找金子。我们需要一个一个地测试这些变异酶，看看哪个表现最好。这通常需要高通量的检测方法。
选择（Selection）： 更加强大。我们设计一种环境，只有具有特定功能的酶才能让细胞存活或生长。这样，那些具有目标功能的酶就会“自动”被筛选出来。
迭代循环（Iterative Cycling）： 将表现最好的酶再进行下一轮的变异和筛选。重复这个过程几轮，酶的性能就会被极大地提升，甚至能够实现自然界从未出现过的功能。
举个例子： 科学家曾利用定向进化技术，将一种能够催化特定化学反应的酶的催化效率提高了数十万倍，并且还让它能够催化一种自然界中不存在的、但对工业非常有用的化学转化。
2. 从“已知”到“未知”：从头设计酶
计算机辅助设计（ComputerAided Design, CAD）： 随着我们对蛋白质结构与功能的理解越来越深入，以及计算能力的爆炸式增长，科学家可以直接利用计算机模拟和设计全新的蛋白质结构，并预测它们可能的功能。
如何实现？
结构预测： 利用AI（比如AlphaFold2等）能够极其精确地预测蛋白质的三维结构，即使是全新序列的蛋白质。
功能预测与模拟： 基于结构，我们可以模拟酶与底物（就是它要作用的分子）结合的过程，以及催化反应的可能机制。
反向设计（Inverse Design）： 从我们想要实现的功能出发，反过来推导出需要什么样的氨基酸序列和蛋白质三维结构才能实现这个功能。
“打磨”细节： 通过计算机模拟，可以预测哪些位置的氨基酸进行替换会改善酶的活性、稳定性或特异性。
新一代人造酶： 这种方法可以创造出与任何已知天然酶在结构和序列上都截然不同的全新酶，彻底摆脱了对自然界“模板”的依赖。
人造酶有哪些“自然界没有”的厉害之处？
正是通过定向进化和从头设计，我们才能造出自然界本不存在的酶，它们在很多方面都超越了天然酶：
催化全新化学反应： 天然酶只擅长催化生命体内已经存在的化学反应。但人造酶可以被设计用来催化对人类有用的、但在自然界从未发生过的化学转化，例如合成复杂的药物分子、降解特定的污染物等。
超高效率和特异性： 通过几轮定向进化，人造酶的催化速率可以达到天然酶的几百倍甚至更高。同时，可以设计它们只对特定的底物起作用，避免副反应。
极端环境下的稳定性： 天然酶通常在温和的生理条件下（如37°C，中性pH）才能发挥最佳作用。但人造酶可以被设计成耐高温、耐酸碱、耐有机溶剂等极端条件，这在工业生产中尤为重要，可以大大降低生产成本和提高效率。
多重功能或选择性调控： 可以设计出能够同时催化多个步骤的“串联酶”，或者能够根据外界信号（如光、小分子）来开关其催化活性的酶。
模拟非天然氨基酸： 通过特殊的生物合成技术，可以在人造酶中引入20种标准氨基酸之外的“非天然氨基酸”，这些氨基酸能够赋予酶全新的化学性质和反应能力。
潜在应用领域：
正是因为这些能力，人造酶的应用前景极其广阔，几乎涵盖了所有需要化学转化的领域：
医药： 更高效、更精准地合成药物分子，开发新型生物疗法。
工业制造： 绿色、可持续地生产化学品，替代高污染的传统化学工艺。例如，生产生物燃料、生物塑料、食品添加剂等。
环境保护： 开发能够降解塑料、重金属、持久性有机污染物等环境毒素的酶。
农业： 提高作物产量，增强作物抗病虫害能力。
能源： 开发更高效的生物燃料生产技术。
总结一下：
人造酶的出现，绝非简单模仿，而是一种有意识地、目标导向的创造过程。我们利用对生命分子机器工作原理的深刻理解，加上强大的技术工具，能够设计和制造出在性能、功能和适用范围上都远超天然酶的“全新工具”。这标志着人类不仅在认识自然，更是在主动地改造和创造自然界未有的生命工具，为解决人类社会面临的诸多挑战提供了强大的手段。这就像是从只能用现成的工具箱修东西，进化到能够自己设计和制造出满足任何特殊需求的专用工具一样。
打个比方，自然界亿万年的演化筛选出了一系列能够高效催化生命活动所需的反应的蛋白质，这些就是我们所说的天然酶。它们就像大自然的工具箱里已经存在的各种扳手、螺丝刀，满足着生物体最基本的运转需求。
那么，人造酶能不能造出自然界没有的呢？答案是肯定的，而且它们的“用途”和“性能”可以远远超出自然界现有酶的范畴。
我们是怎么做到的呢？
这主要依赖于我们对酶的结构与功能之间关系的理解，以及一系列先进的分子生物学和生物化学技术。可以从以下几个方面来理解：
1. 从“借鉴”到“创新”：定向进化是关键
模仿大自然的“试错法”： 自然界通过基因突变和自然选择来优化酶的功能。定向进化就是模拟这个过程，但速度大大加快，并且有明确的目标。
如何操作？
产生多样性（Diversity Generation）： 我们会从已知的酶基因开始，通过各种方法“制造”出成千上万甚至数百万个变异版本。这就像是给一张基础蓝图增加无数个细微的改动。常用的方法包括：
点突变（Point Mutagenesis）： 随机改变基因中的单个碱基对，这会导致氨基酸序列发生微小变化。
DNA断裂与重组（DNA Shuffling）： 将同一个基因的不同变异体随机打散并重新组合，产生新的基因序列组合。
错误倾向性PCR（Errorprone PCR）： 在PCR扩增过程中故意引入错误，让基因序列发生随机突变。
筛选或选择（Screening or Selection）： 这是最关键的一步。我们设计一个“筛选体系”，能够识别出那些具备我们想要的新特性（比如更高的催化效率、能耐受更高的温度、能催化完全不同的化学反应等）的酶。
筛选（Screening）： 就像在一个大堆的沙子中寻找金子。我们需要一个一个地测试这些变异酶，看看哪个表现最好。这通常需要高通量的检测方法。
选择（Selection）： 更加强大。我们设计一种环境，只有具有特定功能的酶才能让细胞存活或生长。这样，那些具有目标功能的酶就会“自动”被筛选出来。
迭代循环（Iterative Cycling）： 将表现最好的酶再进行下一轮的变异和筛选。重复这个过程几轮，酶的性能就会被极大地提升，甚至能够实现自然界从未出现过的功能。
举个例子： 科学家曾利用定向进化技术，将一种能够催化特定化学反应的酶的催化效率提高了数十万倍，并且还让它能够催化一种自然界中不存在的、但对工业非常有用的化学转化。
2. 从“已知”到“未知”：从头设计酶
计算机辅助设计（ComputerAided Design, CAD）： 随着我们对蛋白质结构与功能的理解越来越深入，以及计算能力的爆炸式增长，科学家可以直接利用计算机模拟和设计全新的蛋白质结构，并预测它们可能的功能。
如何实现？
结构预测： 利用AI（比如AlphaFold2等）能够极其精确地预测蛋白质的三维结构，即使是全新序列的蛋白质。
功能预测与模拟： 基于结构，我们可以模拟酶与底物（就是它要作用的分子）结合的过程，以及催化反应的可能机制。
反向设计（Inverse Design）： 从我们想要实现的功能出发，反过来推导出需要什么样的氨基酸序列和蛋白质三维结构才能实现这个功能。
“打磨”细节： 通过计算机模拟，可以预测哪些位置的氨基酸进行替换会改善酶的活性、稳定性或特异性。
新一代人造酶： 这种方法可以创造出与任何已知天然酶在结构和序列上都截然不同的全新酶，彻底摆脱了对自然界“模板”的依赖。
人造酶有哪些“自然界没有”的厉害之处？
正是通过定向进化和从头设计，我们才能造出自然界本不存在的酶，它们在很多方面都超越了天然酶：
催化全新化学反应： 天然酶只擅长催化生命体内已经存在的化学反应。但人造酶可以被设计用来催化对人类有用的、但在自然界从未发生过的化学转化，例如合成复杂的药物分子、降解特定的污染物等。
超高效率和特异性： 通过几轮定向进化，人造酶的催化速率可以达到天然酶的几百倍甚至更高。同时，可以设计它们只对特定的底物起作用，避免副反应。
极端环境下的稳定性： 天然酶通常在温和的生理条件下（如37°C，中性pH）才能发挥最佳作用。但人造酶可以被设计成耐高温、耐酸碱、耐有机溶剂等极端条件，这在工业生产中尤为重要，可以大大降低生产成本和提高效率。
多重功能或选择性调控： 可以设计出能够同时催化多个步骤的“串联酶”，或者能够根据外界信号（如光、小分子）来开关其催化活性的酶。
模拟非天然氨基酸： 通过特殊的生物合成技术，可以在人造酶中引入20种标准氨基酸之外的“非天然氨基酸”，这些氨基酸能够赋予酶全新的化学性质和反应能力。
潜在应用领域：
正是因为这些能力，人造酶的应用前景极其广阔，几乎涵盖了所有需要化学转化的领域：
医药： 更高效、更精准地合成药物分子，开发新型生物疗法。
工业制造： 绿色、可持续地生产化学品，替代高污染的传统化学工艺。例如，生产生物燃料、生物塑料、食品添加剂等。
环境保护： 开发能够降解塑料、重金属、持久性有机污染物等环境毒素的酶。
农业： 提高作物产量，增强作物抗病虫害能力。
能源： 开发更高效的生物燃料生产技术。
总结一下：
人造酶的出现，绝非简单模仿，而是一种有意识地、目标导向的创造过程。我们利用对生命分子机器工作原理的深刻理解，加上强大的技术工具，能够设计和制造出在性能、功能和适用范围上都远超天然酶的“全新工具”。这标志着人类不仅在认识自然，更是在主动地改造和创造自然界未有的生命工具，为解决人类社会面临的诸多挑战提供了强大的手段。这就像是从只能用现成的工具箱修东西，进化到能够自己设计和制造出满足任何特殊需求的专用工具一样。
网友意见
人早已造出许多自然界没有的酶，其催化效率可以接近或超过自然界的同类，或是催化在自然界尚未发现有任何酶去催化的化学反应。
自然界存在的各种酶的催化活性位点通常只是其大分子中的很小一部分基团。一个分子有了结合底物的基团和进行催化的功能性基团，就可以实现酶的作用。人可以用环糊精、冠醚、杯芳烃等环状分子来搭载基团，也可以修改自然界的酶的结构来实现自然界没有的功能、放进人造材料里发挥作用之类。
- Ronald Breslow 于 1970 年创造了“人工酶（artificial enzyme）”一词，用环糊精搭载基团催化了当时在自然界还没有发现的化学反应，数十年后人们才在桑树里发现具有同样功能的酶。
- Manfred Reetz 等研究人员用定向进化改善自然界的酶的性能，成功催化了在自然界通常不会发生的化学反应。
- 1993 年，哈佛大学的科学家在实验室里创造出能执行 RNA 聚合酶功能的 RNA。从那以来，人类制造出的这种 RNA 的性能不断改善，2016 年 David P. Horning 和 Gerald F. Joyce 发现的 24-3 聚合酶几乎能复制任何 RNA 链并将其扩增万倍。
- 基于蛋白质的人工酶可以在生物体内使用，可以被定向进化迅速改良，在 1999 年到二十一世纪初热门过一阵。Frances Arnold 凭借这个领域的研究获得 2018 年诺贝尔化学奖。
- 2014年，剑桥大学研究人员用合成生物学制造的、地球生物圈里从未发现的合成遗传聚合物（XNA）分子实现了酶活性。
Taylor, A., Pinheiro, V., Smola, M.et al.Catalysts from synthetic genetic polymers.Nature 518,427–430 (2015). https://doi.org/10.1038/nature13982
此外，具有催化作用的纳米材料也被称作“纳米酶”，那就和自然界的生物使用的有机物大相径庭了。2020 年以来，自组装单原子纳米酶的药物潜力受到一定关注[1]。
参考
- ^ https://doi.org/10.1038%2Fs41467-019-14199-7
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