如何评价近日浙大胡海岚课题组发表在Nature上关于抑郁症研究的两篇论文？有哪些亮点？ 第1页

很好奇胡老师的学生没有上知乎吗?为什么不来答题.

题主可以看看知识分子专栏上的文章, 再看看这两篇文章的摘要,就大概知道这两篇是怎么回事了.

这些年没再跟踪过精神疾病相关的研究.也没有资格评价. 几年前还在知乎上积极答题的时候,评价过胡老师的早期一篇science.
觉得那会儿话说的太大了.

但是想说点相关的题外话,所以还是在这里写点看法吧.

---------------------------先说说题内话的分界线 关于这两篇文章本身----------------------------

这十几年中国科研的进步真是有目共睹.
我本科的时候,200x年,我们学校(有点挫也不算太差)能发3分文章的实验室都已经是优秀实验室了.今非昔比. 不仅仅是为胡老师高兴. 这些优秀的科学家,对于提升中国的科研实力以至于中国科学家在国际上的话语权都做出了不可磨灭的贡献.
由衷的佩服.

发nature,除了数据质量高,逻辑连贯,故事讲的漂亮以外,一定是问题很重要或者正赶上热点. 精神疾病相关的问题不是热点,而是一直都很重要.

这两篇文章重要之处,一在于氯胺酮,再在于外侧缰核(脑袋里面的一个核团).

为什么氯胺酮重要? 迅速起效,对于难治性抑郁症患者也有效

抑郁症的治疗一直都是个让人挠头的难题.

常规的药物治疗(比如单胺类靶点药物)起效慢,一般要连续吃一个月才能有效.而且常常疗效不好.

医生也不知道为什么疗效不好,解决方案大都是换种药再试试.

即使这样,也有很多的抑郁症患者是对药物没有反应的. 这类病就专门起了个名字叫难治性抑郁症.

结果在小范围的临床实验中发现,氯胺酮把这两个问题都解决了. 小剂量(亚成瘾剂量)吃一次就能迅速缓解症状,还能对付难治性抑郁症. 而且还不是作用于单胺系统,简直是抑郁症治疗的希望之星.(BTW,单胺系统一直是抑郁症机制研究和抗抑郁药物研发的主流靶点,现在也不例外)

所谓的迅速,第一篇报道发现是3天内,后继报道发现是2小时内. 所谓的对付难治性抑郁症,别的药都不行他行. 这种神药,不火也没办法.只可惜氯胺酮还有个名字叫k粉.

第一篇临床报道是在2000年,谷歌学术显示有1800+的引用,可见其影响力和热度.

外侧缰核呢,也类似.通过深部脑刺激外侧缰核,可以迅速缓解难治性抑郁症.

只是深部脑刺激需要外科手术,有创, 不得已不会使用.

2010年发表,引用364.

胡海岚课题组这两篇文章重要性就在于给了氯胺酮/深部脑刺激的快速抗抑郁一个很好的神经机理上的解释:外侧缰核的簇状放电, 并找到了一个关键分子: 一种在胶质细胞上的内向整流钾通道(就是一种在细胞膜上的离子通道). 数据,故事的组织,和文章架构很有说服力.

-------------------题外话之一的分界线,关于depression 的动物模型------------------------------

抑郁症的模型不等于抑郁..
在正文中,作者用了很多depressive/depression-like, 只是在标题上用了depression.只看科普文或者只看标题就是被误导.

这两篇文章用了四种动物模型,强迫游泳,糖水偏爱,慢性应激,和脂多糖模型

强迫游泳,始创于上世纪70年代末,因为这个模型对大多数抗抑郁药物敏感而且符合习得性绝望理论(更重要的是易于操作工作量小),得到了广泛应用.

糖水偏爱,则认为代表了抑郁症中的快感缺失这一症状.

慢性应激,始于200x年的一篇science文章,认为相比于急性应激更能体现真是的抑郁症状态.

但是,模型被称为是depressive-like,必然有其道理.

强迫游泳的问题:

传统抗抑郁药SSRI类的,在病人中大概要一个月以上才能有效果(甚至无效),在强迫游泳中半个小时就能有效果.在病人中2个小时起效的氯胺酮,在强迫游泳中也能迅速起效.
所以这到底是不是一个抑郁模型,一直都有学者在怀疑.

但无可置疑的,强迫游泳在实际的科研中,是对抑郁症相关研究贡献最大的动物模型(可能没有之一).
只是如果胡lab能够在加上传统的慢速起效抗抑郁药作为对照,就更漂亮了.(更能确定外侧缰核的簇状放电是氯胺酮抗抑郁靶点而非慢速起效传统抗抑郁药物的靶点)

糖水偏爱的问题:

个人不喜欢这个模型,觉得重复性不好.而且不只是个人体会.和其它同行交流的时候,很多人也觉得这个模型重复性差.

甚至在我写过一篇关于疾病动物模型的回答之后,还收到过私信问这个模型重复不出来的事情.

简单地说,喜欢矿泉水不喜欢可乐的人,不一定是抑郁症(大概率不是抑郁症).

为什么吃喝不愁的实验老鼠就是抑郁症?它们又不是风餐露宿饥一顿饱一顿的野耗子.

慢性应激的问题:

应该说是目前最理想的纯行为学抑郁模型(工作量也最大,在这篇文章中造模要持续两周).

但是,与慢性应激相对应的机制,只能看作是’抑郁症易感因素’相关的机制,而非抑郁症本身的机制.

打个简单的比方:集中营是慢性应激.但是存活下来的人也只有很小的比例有抑郁症.

那么凭什么说慢性应激后的耗子就都是抑郁症呢?

脂多糖模型:不了解,不多说了

强调一下,学术界人士,大都理解应该在多大范围内解读自己的成果,也理解科研方法的局限性.所以一般不会太强调文章的局限性而打乱故事的逻辑性. 所以在此强调动物模型的局限性并非对文章质量的批评.

但是科普很难做到精确解读,也很难理解科研前沿的非确定性.

尤其是看到文章的抑郁症或者临界抑郁症朋友,寻求安全,成熟的医疗方法,遵医嘱.

--------------------------题外话之二的分界线,关于动物疾病模型-------------------------

动物疾病模型是为了最大程度上模拟人类疾病.精神类疾病很大程度上要靠行为学模型来模拟,没有很直接的评价指标.我们可以精确评价动物的心率,血糖,但不能精确评价动物的焦虑抑郁.

知友 @Lolita 能很直觉的发现模型的不靠谱之处,从业人士更应该了解其中的局限.

参加过一些动物行为学的会议,很多研究者吧动物疾病模型玩出了花儿来自娱自乐.给人的感觉是沉浸在自己的手段里面,忘记了最终的目的.( 胡老师这两篇文章的一个出色之处也在于,把火力集中在神经机制上,没有在模型上玩花活.) 但有一个关于野生动物行为学的学术会议给我的启示很大: 有个课题组在野外追踪有精神障碍样行为的羚羊, 很久才能遇到一只. 那为什么在实验室里面精神疾病的造模可以成批进行呢?
我想到有两种解释:1,实验室的动物都能活下来,野外有精神障碍的都死掉了; 2,我们认为的精神障碍标准其实不是精神障碍. 我认为,第二种解释可能更合理一些.

科研工作者,不仅要看到前沿研究的重要性,也要看到前沿研究的局限性,才能够真正推进一个领域的前进.

作为一个被现实打击到快要失去动力的人,还希望神经科学能够快速发展,神经科学工作者们都能够快乐而且有所收获吧.