如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医学奖「癌症免疫疗法」？它对癌症治疗的意义有多大？ 第1页

贴一个之前写的东西吧。照例还是先为陈列平教授（独立于本庶佑率先发现PD-L1，并最早将PD-L1与肿瘤免疫联系在一起，也是最早开展PD-1/PD-L1单抗临床试验的研究者）鸣不平。

杀死癌症的一千零一种可能：且看免疫系统的洪荒之力。

我们的祖先在这个险恶的世界上摸爬滚打了上千万年，终于从恐龙时代在树林与草丛中穿行的小兽，进化成牢牢占据食物链顶端的人类。在进化历程的绝大部分时间里，他们既要担心自己没的吃，还要担心被野兽吃。可没想到在主角光环照耀下，短短几万年的时间，人类就占领了地球上所有宜居的地带，短短几十年的时间，人类就从担心没的吃变成了担心吃太多。这些都来的太快，以至于人类从遗传层面上看，依然是非洲荒原上战战兢兢、饥肠辘辘的大猿——根本就没给进化留下时间嘛。当人们的平均寿命越来越长时，基因技能树点错造成的危害便凸显出来：各种肥胖啦，糖尿病啦，老年痴呆啦，统统找上门来，当然还有最可怕的不速之客——癌症。

一直以来我们都仰赖着野生的免疫系统，然而和我们周身的其他零件一样，它的进化程度也就和非洲荒原上的祖先差不了太多。当饥饿和被捕食才是生存最大的威胁时，搞出一套更加精细严密的免疫系统就太浪费了。所以年轻的时候，人体内出现个把癌细胞，还能被免疫系统及时清除。可等到人老了，或者年轻人作大死，人体积累了太多致癌因素，免疫系统基本也就扛不住了——仅仅几十年前，人们的平均寿命才只有不到四十岁，对于五十岁之后发病率才陡然升高的癌症，在自然选择中所占的权重自是微乎其微了。

免疫系统有一个特点，就是一般情况下它能自己控制自己，一方面是避免过于强烈的免疫反应把自己搞挂了，另一方面是在感染的后期机体进入一种免疫抑制的状态——这对于祖先来说是有重要意义的，要知道生病时的很多不适其实都是自身免疫系统工作的表现，整天病殃殃的怎么去打猎呢，怎么躲避凶猛的野兽呢。

参与免疫系统负调控的还有许多细胞因子、细胞膜蛋白等等，有人给相关的通路起了个形象的名字，叫“免疫检查点（immune checkpoint）”。免疫系统这边留了个后门，结果就被肿瘤给利用起来了。依仗着这些bug，肿瘤肆无忌惮地限制着免疫细胞的功能——事实上，很多患者在终末期依然可以正常产生免疫细胞，但它们对肿瘤已经毫无办法了。

PD-1就是这样一个“免疫检查点”，多种免疫细胞的表面都会有PD-1的存在。PD-1就如同一个钥匙孔，轻轻一转就锁住了免疫细胞的功能。转动它的钥匙叫做PD-L1，他可以和PD-1特异性结合。这一通路最重要的功能恐怕要数妊娠维持了。对于母体来说，胎儿本来就是一个大大的异物，又占地方又和母体争夺营养，一副分分钟就要被免疫系统消灭的样子。然而在母体/胎儿界面的微环境中，PD-1/PD-L1通路的免疫抑制功能让胎儿在母体中存活了下来。

PD-1/PD-L1通路本来是是免疫系统用来自己控制自己的，然而在多种癌细胞表面却同样存在着PD-L1，这就导致进入到肿瘤当中的免疫细胞，特别是T细胞的功能被这些癌细胞给锁住了。那么，如果可以限制PD-1和PD-L1的相互作用，是不是就能激发出T细胞体内的洪荒之力，一举干掉癌细胞呢。实验表明，无论用抗体阻断PD-1还是PD-L1，都可以增强对肿瘤的免疫反应。而幸运的是，人们发现PD-1缺失的小鼠仅仅是有轻微的自身免疫出现，这让针对PD-1/PD-L1药物的安全性有了保障。

默克的Keytruda（pembrolizumab）是首个经FDA批准上市的PD-1抗体药，最早被用于晚期黑色素瘤的治疗，此后更用于治疗非小细胞肺癌。此外百时美施贵宝的Nivolumab亦被批准治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，这是第二款上市的PD-1抗体药。而事实上，PD-1抗体药在临床试验中对多种癌症都有着不俗的表现。比如夺走姚贝娜生命的三阴乳腺癌，默克的Keytruda在临床试验中也对其效果甚佳。

PD-1抗体药有一个很显著的特点，就是从整体来看，其有效率比不上传统的化疗，但是对于PD-L1阳性的患者来说，它的效果是非常好的。这其实说明了几个问题，一是我们可以比较准确地预测PD-1抗体药的疗效，从而指导治疗的过程；二是对于肿瘤的免疫抑制来说，PD-1/PD-L1通路并不是其挟持的唯一对象，更多相关的免疫检查点还有待发现。不过无论怎么说，PD-1抗体药已经是现时非常出类拔萃的治疗手段了，美国前总统卡特脑部的黑色素瘤都能被Keytruda搞掉，能穿透血脑屏障的PD-1抗体或许还会给人们更多的惊喜。

事实上，人们最早注意到的“免疫检查点”是CTLA4。在T细胞的表面上有一对孪生兄弟，CD28和CTLA4，他们长得很像，脾性却恰恰相反——或许可以比喻成一直一弯。有一个姑娘（CD80）本来和直直的哥哥（CD28）在一起，他们准备生一个宝宝（CD28与CD80结合活化T细胞），可当姑娘看到弟弟（CTLA4）的时候，竟被迷得神魂颠倒抛弃了哥哥（CTLA4对CD80结合能力更强），最后却发现弟弟竟然是弯的（CTLA4与CD80结合抑制T细胞活化）。

CTLA4和CD28的竞争，起到了对细胞免疫起到负调控的作用。所以一个很直接的想法，如果能抑制CTLA4和CD80/CD86的结合，那么是不是就可以排除这个免疫检查点对T细胞的抑制，从而增强其杀灭癌细胞的功能呢。Jeffrey Bluestone证实用CTLA4的抗体可以阻断其与CD80的结合，而James Allison在动物实验中证明了CTLA4抗体可以用于对抗肿瘤。

现时百时美施贵宝的Ipilimumab是唯一一个获得FDA批准的CTLA4单抗药物，用于治疗晚期黑色素瘤。而CTLA4对其他肿瘤的疗效却尚未得到临床试验的证实，其中阿斯利康的tremelimumab在III期临床中失败，也是颇为遗憾的一件事——tremelimumab是针对间皮瘤的一款CTLA4单抗药物。现在我们知道，CTLA4是在T细胞活化过程中起作用的，它的小伙伴CD80则出现在抗原呈递细胞上。而在肿瘤发生发展的过程中，CTLA4和CD80都没有发生异常。由于肿瘤自身的免疫抑制没有被打破，所以CTLA4抗体药的疗效也受到了限制。

不过由于PD-1抗体药和CTLA4抗体药的靶点不同，有不少人打起了将其联合使用的主意。CTLA4其实是调高了自身免疫系统的“响应级别”——或者说，就是给免疫细胞打了针鸡血，让他自己可着劲地造，没准儿真能大力出奇迹呢。可事实上，以CTLA4为靶点的药物最为人所诟病的地方在于此，它并不是直接针对于肿瘤的免疫抑制，而是擅自让它在不受负调控的情况下大肆进攻目标，这容易伤及无辜，导致严重的副作用。所以其未来的路怎样，我们就拭目以待吧。

这个药代表人类在治癌症这件事上一个思路的进步：治人不治病。

最早治癌症也是最为大众所知的放化疗，原理上对于很多癌症就是没什么办法的。放疗对容易到处跑（多发性转移）或者没有实体瘤的癌症没办法，细胞毒性化疗本质（铂类，5-FU，紫杉醇等等）上是针对癌细胞复制快的特性（所以化疗会掉头发），这种很容易产生基于进化选择的抗药性，而且副作用巨大。

靶向治疗一般是针对癌细胞里特定的过程上的分子设计的抑制性结合受体，通常是突变蛋白或者过度表达蛋白，前者如格列卫，后者如各种vegf靶向药。如果是是一个癌细胞必须的，序列保守的突变蛋白，这个药可以实现治愈效果，比如格列卫。但是如果这个东西只是过度表达，人体内正常就有，随着癌细胞数量减少活跃度降低，药效会越来越差。这类药和放化疗一样，癌细胞跳的时候可以给它当头一棒，但是后来比较难把癌细胞清理干净，所以常见耐药复发。

免疫检查点类药（包括天国的CTLA4）和上面两者不同的是，它不是靠对癌细胞做了什么，而是靠解除免疫系统上的安全装置来起效的，而免疫系统的特性和前两者相反，它不擅长对复制极快已经形成的肿瘤攻坚，但是擅长对散落各地的癌细胞收尾补刀，只要它能正确识别这些癌细胞。因此这类药相对来说，能更好的实现根除散布在体内的癌细胞，有更大几率实现治愈，但是不擅长对抗大块实体瘤。

这玩意和我也是相当有缘，我第一次去药厂工作去的就是原mdx做后来opdivo的site，现在工作的老板是当年管keytruda filing分析部分的。现在我们在做的个人化癌症疫苗也是这个思路，只是把pd1换成hla peptide，人工训练免疫系统来识别特定癌细胞，从而实现防扩散防复发。