如何看待免疫疗法在肿瘤治疗领域中的地位？ 第1页

纵览国内外古城遗址，你会发现，每座城池几乎都配备了城防系统。

伴随城防系统的不断进化，云梯、攻城塔、投石器、火炮等类型的攻城设备相继出现。同时，日益成熟的还有城防的组织形式，城外出现瞭望塔、烽火台、关卡，以便尽早发现敌情。城中则有大量驻军驻守兵营，随时待命。

而城池的攻防博弈也恰如我们每个人的人体对疾病的抵抗。今天我们就来说一说，在人体内，我们一直忽略却不可忽视的免疫城防系统，它负责抵御病毒、细菌、真菌，甚至癌症的入侵与攻击，时刻保卫着人体城池的安全与健康。

人体中的“城防系统”

生命为了存续，就要与致病因素开展长期博弈。为了面对各种致病因素而导致的各类疾病，免疫系统就像城防系统一样越变越复杂，以维护人体“城池”的常年繁荣。

我们现在看来再平常不过的淋巴细胞

也是漫长进化之后的产物

是人体细胞分工不可或缺的一个“部门”

（图：壹图网）▼

因此当遇到外界病菌入侵，或外界致病因素长期影响导致内部细胞突变时，人体并不会坐以待毙，免疫系统中各司其职的各个组成部分，将被调动起来。不管是外来的病菌，还是内部变坏的细胞，人体的“城防系统”一律不会放过。

中性粒细胞吞噬炭疽细菌

（图：wikipedia）▼

人体中的胸腺、淋巴结、脾脏、骨髓等器官，具有制造或储存免疫细胞的功能，被称为免疫器官，他们如同人体中的军校和兵营。而B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞，就是相互配合、各有所长的军团。

活蹦乱跳的T细胞...

（图：wikipedia）▼

那么，如此严密的防御体系为什么挡不住恶性肿瘤呢？

这是因为，癌细胞非常“狡猾”，它自正常细胞异常癌变而来，非常善于假装良民，甚至会“策反”免疫细胞，让正常细胞当它的“内应”，为它形成新的血管、输送营养以至帮助癌细胞转移。

很多肺癌患者到了晚期才发现

（图：壹图网）▼

面对这种暗中发展势力搞破坏的对手，免疫系统很难及时把它识别出来清理掉，等到癌细胞已经在体内增殖一段时间后，想要消灭就会变得越来越困难。无论是手术切除、还是放化疗全身治疗，可行的外部介入治疗手段存在了这么多年，癌症却依然被视为绝症。

如果外援效果有限的话，着眼内部利用免疫系统去解决，是否有可能呢？

正如新冠疫苗对于免疫系统的运用，只要完成免疫系统的优化，它作为人体的“城防系统”还是具有极大的战斗力的。不过不一样的是，疫苗是提前预演，让免疫系统认识可能入侵的病毒；而到了癌症这头，我们是不是有办法切断它的“策反”技能，让免疫系统恢复原有的打击力呢？

很多人发现癌症的时候已经比较晚了

只能用放疗、化疗这种损伤极大的方式延续生命

（图：壹图网）▼

是谁从癌细胞手中抢过手刹

当然，如果要切断“策反”，首先得知道“骗子”癌症是如何“策反”人体城防系统的。

在人体免疫这套精密的城防系统里，T淋巴细胞（T细胞）在对抗体内可能发展成癌症的变异细胞的过程中发挥了巨大的作用，正如最核心的守卫兵一样的存在。当然“城防系统”也深知，守卫兵数量需要严格控制，过少则打不过病毒和肿瘤，过多则是精力过剩、伤及自身。

T细胞大战癌细胞（3D示意）

（图：壹图网）▼

作为21世纪的守卫兵，T细胞有个“高级”的特点，控制全部依靠信号来进行——当免疫城防系统启动防御机制时，类似传令兵的抗原呈递细胞会向守卫兵T细胞传递备战信号，T细胞随之增殖扩军。

T细胞就是在下了，如果我失控了，那也是个祸害

（图：wikipedia）▼

那么，怎样控制T细胞不会过度“增军”呢？“城防系统”早在它身上安插了几个“信号开关”，其中，我们要重点介绍两个与癌症密切相关的：

1. CTLA-4“负向控制信号开关”：传令兵传令备战时也会同时连接上这支信号打开开关，让CTLA-4视情况下调增兵数量。
   
   癌细胞的狡猾之处便在于，它似乎知道守卫兵T细胞有CTLA-4开关，趁着开关被按下，它便疯狂增殖，于是没有太多守卫兵可以阻拦他

1. PD-1“负向控制信号开关”：这个开关跟传令兵以及“骗子”肿瘤都有关，传令兵可以用自身的PD-L1/PD-L2正常连接上这支信号开关，从而让PD-1将守卫兵T细胞减少扩增，更重要的是屏蔽攻击力；但万万没想到，“骗子”癌症也搞到了PD-L1/PD-L2，于是在癌症面前，守卫兵T细胞总被迷惑，误认为它是好人。

于是，在“骗子”肿瘤的成套技术加持下，便能在人体城池内大肆发展，最后不讲武德“搞死”宿主。

所以，人类的免疫系统之所以解决不了恶性肿瘤这个二五仔，重要原因是原本为自身考虑的精密开关被癌症暗中利用。如何升级好这俩开关，切断负向控制，让T细胞恢复增殖、不被迷惑、实现打击，是利用自身免疫系统消灭癌症的关键——没错，这正是免疫学家们经过几代传承努力所发现的成果。

从1959年Lloyd Old正式提出肿瘤免疫概念；到20世纪末，美国免疫学家James Allison首次发现了CTLA-4并将其作用联到癌症治疗方面，而在世界的另一端，日本科学家本庶佑首次克隆了PD-1基因，此后不久也发现了PD-1的负免疫调控功能。

Lloyd Old，肿瘤免疫概念的提出者(左)

（图：wikipedia）▼

经过几代科学家的接力，免疫肿瘤治疗机制基本被厘清，并开始应用到临床——CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂应运而生。也正因此，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了James Allison和本庶佑，表彰其在肿瘤免疫领域做出的贡献。

2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者James Allison和本庶佑

（图：壹图网）▼

简单而言，与传统治疗的直接打击不同，免疫肿瘤疗法并不直接杀伤癌细胞，而是利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。如果还是用回我们人体城池的比喻，传统的化疗、放疗属于容易误伤平民的战略轰炸、核武器打击外援，而免疫肿瘤治疗就相当于加强日常军备的战斗力，用城防系统自身的防御力去对抗癌症。

双管齐下增效升级城防系统

PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂两款免疫检查点抑制剂，顾名思义，主要会针对性修复升级城防系统守卫兵T细胞的CTLA-4与PD-1两个负向控制信号开关，将“骗子”癌症的偷袭与策反一个个解决。

但实际上，修复这两个信号并不是同时进行的，两个抑制剂会作用于抗肿瘤免疫的不同阶段：首先让守卫兵持续扩军备战，对抗癌症偷袭；然后加强其侦查技能，避免癌症拿着假开关策反，有效实现“二夫当关，万夫莫开”。

我们拿最经典的一对CP“O+Y”来举例解释，这里的O和Y，正是全球首个获批上市PD-1抑制剂纳武利尤单抗和全球首个获批上市的CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗的简称。

Y药主要作用于守卫兵T细胞发育的早期活化阶段，目的是确保增兵通路不被截留，并给增加的守卫兵“打鸡血”，让守卫军团更具有战斗志气。此外，Y药还能助力部分T细胞分化为记忆T细胞，这些新来的守卫兵会牢记这次抗击癌症的战斗记忆，未来作战则无所畏惧。

而后，O药在后续效应阶段上场。在直面癌症的战况下，O药可恢复所有既存与新增守卫兵T细胞识别肿瘤的能力，复原其攻击力——相当于培训了整个军团的侦察力，以便及早检查出肿瘤的存在。

两者一前一后，各有分工，相互促进取得的成果。确实，2017年，诺奖得主Allison教授的团队研究发现认证，PD-1和CTLA-4抗体使用的细胞机制大多没有重叠。因而PD-1 抑制剂+CTLA-4 抑制剂强强联手，比单独使用更有效。事实上，也正是在这种疗法的帮助下，全球范围内已经出现了一批生存期长达10年的癌症超级幸存者。

在我们举例的城池战役中，通常而言，有理性的指挥官都会希望用尽量小的代价，取得尽量大的成果，并且尽力避免伤及无辜。而抗癌的过程中同样应该如此，打击癌症而不伤及其他细胞，这种伤害更小的抗癌方式，为患者带来抗癌岁月中生活质量的大幅提升，正是研究者不断致力的方向。

从目前O+Y临床研究看，这种疗法便是以小代价获取大战果的途径。患者获得了良好的生存获益，这段抗癌岁月还有可能被拉长。乐观观点甚至认为，这种疗法的出现会将癌症治疗带入“去化疗”的“长尾生存”全新时代。

而相信这个时代距离我们并不会太远，截至 2020 年底，CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗与 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗联合疗法已在全球获批用于 6 个瘤种的治疗，包括黑色素瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤。其中，15年没有系统治疗发展的胸膜间皮瘤适应症，也在中国迎来了O+Y疗法这一利器。

随着医学不断进行发展，人体城防系统也正一步步变得更为稳固，善用攻守之道，善守能攻，方能立于不败之地。

*本内容为作者提供，不代表地球知识局立场

封面图片：壹图网