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如何看待 MIT 教授张曙光致饶毅的信,称其不负责任,对裴钢的指责完全没有道理,必须向裴钢道歉? 第1页

  

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更新:果然,饶毅也是抓住张论文中25nM浓度下CCR5没有钙流这一点反驳张的站队。

其实说实在的,我反倒想问张的这篇iScience的数据质量这么差,对问题的描述模棱两可,iScience是怎么愿意接收的。


我把方向拎回来一下。

结论和数据,我们分开了看。

在这个问题上,我们重新回到裴院士的论文中,裴院士文章的摘要中有一句关键的话:

The five-TM CCR5 and CXCR4 functioned as normal chemokine receptors in mediating chemokine-stimulated chemotaxis, Ca2+ influx, and activation of pertussis toxin-sensitive G proteins.

也就是说,五重跨膜的CCR5和CXCR4,具备相同的介导下游钙内流和信号通路的功能,注意,这里用的normal,正文中用的是not significantly altered,这句话的一个隐含意义是,两者在下游信号的数值或者幅度上,应该没有统计学差异。

裴院士给出的数据的确如此,如 @ViaX盐趣科研教育 提到的,数值基本一致。

注意,这是两个意思,

第一,五重跨膜的CCR有功能,

第二,功能还和七重跨膜的一样。

而张曙光提出的反驳,只证明了第一点,张博士给出的论文中,的确可以证明GPCR不依赖七重跨膜,其功能是可以实现的。

但是,张博士自己的数据也表明,缩短后的CCR5所产生的钙流荧光(Figure 5A-C),要小于全长的CCR5,甚至在CCL5-25nm的时候,缩短后的CCR5并不能产生有效的钙流。而CXCR4的钙流规律就比较混乱了(Figure 5D-F),CXCL12在25nm和100nm的时候产生的效应并不一致,所以张博士自己用了一个“dubious”来形容这个结果。

所以,张博士的文章,得出的结论是“GPCR不需要七重跨膜,五重跨膜时已经具备的部分信号转导的功能”。

注意,这一论点,不能能证明裴院士结论中的第二点。

这并不能用来佐证“五重跨膜的CCR5和CXCR4,具备相同的介导下游钙内流和信号通路的功能”。

相同功能和部分功能,是两码事。比如张博士就发现,在CCL5-25nm的条件下,五重跨膜的CCR5就没引起钙流。

@芦中人 所说,裴院士的结果太漂亮了。

实际上,在针对CCR5的后续研究中,的确少有报道其五重跨膜的功能研究,仅有哥本哈根大学发表的J Biol Chem. 2013 May 3;288(18):12511-21.报道对CCR5的TM6、TM7片段的单氨基酸取代会导致下游信号转导有所不同(Biased and constitutive signaling),而张博士所引用的Wise Helen的综述,其中恰恰叙述了对七重跨膜区域的改变,会导致下游信号的改变。

综上所述,张博士的信件,的确反驳了饶毅说的“GPCR的功能依赖七重跨膜”,但不能证明饶毅认为裴院士“数据有问题”这一观点。

因为裴院士的数据显示,五重跨膜的CCR5所引起的下游信号与七重跨膜的一致。

这是十分关键的问题,因为这可以直接揭示CCR5这个受体的TM1和TM2区域的功能作用和必要性。

所以,到底是不是如裴院士所说,直接重复一下实验就好。


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那么多年来,留美的这些人到底发生了什么,可能永远不会有人知道。

知识分子、孤男寡女、异国他乡、文化冲突、寄人篱下、两头下注,代沟......。撕扯扭曲与纠结,简直仅次于人间卧底外星人了。


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饶毅教授对MIT张曙光的回应出来了。我个人还是一如既往地支持饶毅的。

张曙光的措辞有涉嫌对于人格方面的批评,不知道是不是被裴拉下来站台的。

我现在非常不清楚:是您想通过出示这些结果来黑裴钢、还是裴钢想通过拉您进来而黑您。但,无论如何,还是谢谢您。以裴钢的智力程度,我可以想象会出这样的状况。而我完全不了解您,就不加评论了。

英文“not honorable”是非常重的对于人格的严厉批评,我目瞪口呆地看到MIT教授行列有您这样的人。

我阅读文献的量,随便不严谨地估计一下,可能超过您的十倍,如果不是百倍。我阅读文献的历史有四十年,我父亲是教授,最早他带我到图书馆看科学期刊。后来我自己养成阅读文献习惯肯定超过35年。但是,您并非GPCR的大专家,我没阅读您的文献不算什么罪恶。

您的文章,发表在iScience,您说是《细胞》的子刊。开个玩笑,我在《自然》(1990)和《细胞》(1999)正刊发论文的时候,我也没有要您读?(希望MIT的教授有点幽默,玩笑毕)。

我知道《细胞》有一个最差的杂志,Cell Reports,接受《细胞》所有正规刊物拒绝的稿件。我在您的邮件之前,确实不知道《细胞》旗下还有iScience。我的孤陋寡闻,我对您抱歉,不知道还有比Cell Reports更低的《细胞》子刊(哦,也许是更高的子刊)。

但是,大家公认,因为现在学术刊物很多,其中还确实有垃圾刊物(这里没有说iScience是)。大家共识是不要求必须读所有刊物的所有文献。而且实际上,如果刊物太新或太不知名,没有引用其文章也情有可原。

我们现在来仔细阅读您作为通讯作者的大作,您不肯标记哪些结果、哪些图重复了凌堃-裴钢,我只好翻来覆去读。

问问你们MIT其他教授,什么是重复,达到什么程度才是严格?不同的基因片段、编码蛋白质有不同,是严格重复吗?我实验室做过完全一样的重复,但限于利益冲突而不能高呼,只能在您逼迫下说说,这就叫严谨。不妨问问你们MIT认识我的诺奖得主或著名教授,我是否严谨。

我们还需要中国科学院道德建设委员会找到合适的第三方,有公信力的第三方。可惜您不是,您的言行让您丧失了作为有公信力的第三方,也许是暂时丧失,但您已经不能作为被科学院邀请的第三方,只能作为裴钢一方。如果裴钢认为您是我这方派去黑他的,我坚决否认,我迄今也没有见过您,联系也是第一次,何况还是您来喷我。那您只能作为无公信力的第三方。

希望您经此事件,不要对人直接颐指气使,或至少堂堂正正。例如,前些天贵校陈刚教授受不公平对待,我立即写了一封信,那种口气,不如您现在对我的口气。但愿您不是那种在外国人面前唯唯诺诺、在中国人面前颐指气使的人。MIT的教授告诉我,他们在为督促MIT校长支持陈刚而集体签名。我们《知识分子》微信公众号最近刊登了这封信,您是否签名?如果还没有签,可以赶紧找人签。

顺便提到:您的大作,可能研究质量和水平有限,需要加强。派学生来我实验室做GPCR的功能方面,可能有助于您实验室进步,在功能检测方面进步。

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饶毅老师的举报车翻了一半了,但张曙光教授和涉事PNAS论文三位一作都是只回应了饶毅老师的一部分指控,剩下没翻的这一部分指控,是不应该被忽视的。

先捋一下饶毅老师一开始举报信的逻辑。

饶毅指控裴钢团队1999年报道的PNAS论文[1]有造假行为。


我们先看一下这篇论文的内容。

CCR5和CXCR4都是人体细胞表面重要的G蛋白偶联受体(GPCRs),是HIV病毒感染细胞的主要「钥匙」。研究团队在PCR过程中得到了CCR5的一条不完整DNA,全长为800bp,比完整的CCR5基因少220bp左右,最终导致其编码出来的CCR5蛋白缺乏了第36位到107位的72个氨基酸。然后团队照葫芦画瓢,设计了含有类似缺失的CXCR4,也是少了72个氨基酸,缺失区间是第43位到114位。


这两个蛋白72个氨基酸的缺失,直接导致了原有GPCRs的第一、二次跨膜结构丢失,7次跨膜减少为5个。


然后,作者用了一系列功能性实验,证明了这个缩短版的变体,和全长蛋白的这些功能是等效的。注意,不是这个截短蛋白「也有效果」,而是「等效」。我们可以看到上图中变体(斜杆框)与野生型(白框)在定量试验中几乎没有任何差别。


后面所有的实验,也是说明了一样的结果。大家都可以看到两种框的数值基本一样。

所以作者的结论是,缺失了第36位到107位的72个氨基酸的CCR5与缺失了确实区间是第43位到114位的CXCR4与野生型几乎等效。在原文中是「not significantly altered」,没有显著的改变。

这篇论文在当时是轰动性的,因为传统认知中,GPCR就是需要7次跨膜才能发挥作用。裴钢团队的论文不仅证明了GPCR在少于7次跨膜的时候「具有功能」,而且其关键的功能和全长蛋白没有显著区别。这毫无疑问是重大突破,是后续的院士评选中的主要业绩。

饶毅老师最初的举报信的结论是「裴钢团队可能通过造假得到了PNAS论文中的结果」。

其论据有以下几点,欢迎大家补充:

1.1999年到2021年间,世界公认GPCR是七重跨膜蛋白。

2.没有实验室证明CCR5与CXCR4只要五重跨膜就能起作用。

3.二十一年内,没有实验室重复出「这些」裴钢实验室的结果,包括裴钢团队自己没有公布重复实验的结果。

4.裴钢法庭上声称的证据迟迟没有公布。

注意,第三点中的「这些」不仅包括「GPCR就只要五重跨膜就能起作用」,还包括这个导致五重跨膜的缺失是「第36位到107位缺失的CCR5」以及「第43位到114位缺失的CXCR4」,而且其功能要和野生型等效

饶毅老师毫无疑问,在第一点和第二点翻车了。在张曙光教授的工作与PNAS三位一作的回复中,明确表明了:

1.90年代后,世界公认的GPCR是七重跨膜蛋白已经被改写,大量证据证明少于七重跨膜的GPCR也有效,而且天然存在。这一点饶毅老师确实是不够严谨了(根据举报信的内容来看)

2.张曙光团队证明少于七重跨膜的CCR5与CXCR4就有作用,甚至三重就有。这一项是当事人2020年的新研究,饶毅老师还是不够严谨(依旧是依据第一封举报信的内容来看)。

但是,没有人回复第三点,也就是没有实验室重复出「这些」裴钢实验室的结果,包括裴钢团队自己没有公布重复实验的结果。而这一点也是非常重要的。这二十一年中,没有任何人能够使用「第36位到107位缺失的CCR5」以及「第43位到114位缺失的CXCR4」这两种变体成功重复PNAS的研究,我说你的实验有问题,你该怎么回应?


实际上,在张曙光团队的论文[2]中,的确发现三重跨膜的CCR5和CXCR5的一些功能与野生型一致。但在钙离子通路实验中,张曙光团队报道截短变体的信号强度显著低于野生型。


而在裴钢团队的论文中,突变型与野生型并没有显著差别。先不论三重跨膜与五重跨膜截短变体的差异,这至少说明了张曙光团队没有重复出五重跨膜截短变体在钙离子信号通路的传导上与野生型没有显著差别。

除了截短变体与野生型「没有显著差别」无人重复出,「第36位到107位缺失的CCR5」以及「第43位到114位缺失的CXCR4」这个条件也没有人能满足。正如饶毅所说,这么大的突破不可能没有人重复,而且裴钢论文中的序列都是公开的,技术层面上的难度几乎没有,大部分基础设施完备生物实验室都能进行。

如饶毅老师举报信里说的一样,自证清白其实很简单,只要裴钢团队自己重复实验就可以了,甚至都不需要走到启动调查,调查原始记录这一步。问题是,饶毅老师质疑裴钢团队也不是今年的事,而是好几年了,裴钢团队一直都没能提供证据,甚至闹上法庭,还像第四点中说的那样含糊其辞。

所以说,饶毅老师的第三点、第四点质疑还是成立的。

我同意张曙光教授的说法,「在不熟悉相关科学文献的情况下提出的指控,在科学和伦理上都是完全不负责任的」,这一点饶毅老师翻车了。但是对于「所有指控都必须基于事实」这一点,饶毅老师至少还有一半指控是基于事实的,而且至今没有得到任何正面的回复。所以我不同意张曙光教授「我认为您的指责完全没有道理,您必须真诚地向裴钢博士及其同事道歉」这个观点。

在这件事中,双方都有问题。我们完全可以指责饶毅老师指控不够负责,但绝对不应该停止对裴钢团队问题的刨根问底。


这里还有另两篇回答,三个合起来可以当个小连续剧看了



以上内容均由ViaX盐趣在线科研教育签约导师C·Liu提供

责任编辑:赵晨旭(邮箱:zhihu@viax.org如需交流、转载、供稿、合作请邮箱联系,并注明单位、职位及姓名)

参考

  1. ^ Qing, R., et al., Non-full-length Water-Soluble CXCR4QTY and CCR5QTY Chemokine Receptors: Implication for Overlooked Truncated but Functional Membrane Receptors. iScience, 2020. 23(12): p. 101670.
  2. ^ Ling, K., et al., Five-transmembrane domains appear sufficient for a G protein-coupled receptor: functional five-transmembrane domain chemokine receptors. Proc Natl Acad Sci U S A, 1999. 96(14): p. 7922-7.

user avatar   miao-miao-bu-li-ni 网友的相关建议: 
      

本来实验不能重复就是不好锤的,韩春雨目前也只能认定为实验没人能重复,国家也没给定性为学术不端。

饶毅这个举报的核心就是不能重复,当时发出来我就觉得万一有人说能重复怎么办?

这下好了,真的有人说能重复…当然了,大佬们解读了,不太一样。

在此可以和各位继续观察:如果饶毅还有其他证据,那自然还有更大的瓜吃。如果饶毅没有其他证据,个人预测估计没有下文了。

解释一下:

靠实验结果不能重复锤学术不端实在是很难的,因为学术不端要同时具有两个特征:1)偏离客观事实。2)主观故意。如果只满足1,那只是诚实的错误,目前撤稿中有1/4是诚实的错误,这种即使撤稿,也离学术不端差十万八千里。如果只有2,那是前瞻性造假,虽然也是造假的一种,但没办法指控的,这属于天知地知作者知,你不知我也不知。

所以,即使重复了实验,发现1)完全不可重复,即使撤稿,那最多也就是不可重复,现在想再查99年的实验记录判别是故意的还是无心,我相信是不可能的。2)部分重复,那更麻烦,但是无论怎样离指控学术不端就更远了。3)能重复,这种可能性其实很小,但是万一发生了……饶毅就只能道歉了。

生物的实验就是这样,复杂系统导致可重复性就是不行。你说怎么办?

1月23更新,饶毅又发信了,看来还有后招,啊……


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这个问题透着一股邪乎味儿,怎么看怎么危险啊……

建议专业机构给予支援。


user avatar   shuai-shuai-9-13 网友的相关建议: 
      

我努力工作,年收入突破百万。我楼下小卖部老板眼红了。

他说他每天7点开店,晚上10点关店,工作时间比我长,收入却比我低,这不公平。为此,他甚至发展出了一套小卖部老板人权理论,要求将卖给我的可乐从一瓶2块钱涨到100块钱。

他说之前他受太多委屈了,等他觉得委屈弥补回来了,他会把价钱降到一瓶4块钱的。但想像原来一样2块钱一瓶那是永远不可能的。

我默默想了一下,走多一百米,用2块钱在另一家店买了一瓶可乐。

这件事被小卖部老板知道了,他生气了,他跑去骂另一家小卖部老板,骂他不尊重小卖部老板人权理论,并且在我家楼下贴大字报隐晦地骂我。

你说我为啥讨厌他?

我不只讨厌他,我甚至想报警呢。可惜警察说这事他们管不了。

……

这件事还有后续。

后来,小卖部老板人权组织找到了我,跟我说我楼下的小卖部老板的小卖部老板人权理论不是正宗的,他们才是正宗的。

我说,那你们的是怎么样的?

他们说,我们卖3块。


user avatar   liu-pei-ran-50 网友的相关建议: 
      

怎么没人提《圣斗士星矢》啊?

这个系列作品的特色不就是回回都是一部的戏就半天时间么?

黄道十二宫篇:纱织中了天箭座的箭,必须12小时内突破圣域十二宫。

北欧篇:奥丁代言者希露达被海皇戒指蛊惑令冰川融化,纱织代替希露达阻止冰川融化但是只能坚持12小时,必须在时限内摘下希露达的戒指。

海皇篇:纱织代替人类承受波塞冬的洪水,应该也是只能支撑一天之内的时间。

冥王十二宫篇:被哈迪斯复活的圣斗士要在12小时内取下雅典娜的首级,实际目的则是为了雅典娜去冥界并且唤醒女神圣衣,12小时候被复活的圣斗士们就消失了。

冥界篇:记不清打了多长时间,但从纱织被塞到缸里抽血开始到解决应该也是一天之内。

黄金魂:在本篇剧情里有好几天,但对应到冥界篇时间仅仅发生在冥界篇12黄金击破叹息之墙到打死神之间。

火星篇:马尔斯获得阿丽娅的权杖后建立起巴别塔吸引火星,会在12小时内毁灭地球,主角们必须在12小时内突破新十二宫。

土星篇:这篇好像打了很多天……




  

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