科学家发现马赛替尼能够高效抑制新冠病毒的复制，如何看待这一研究成果？ 第1页

这篇新论文发表时间是7月20日，还热乎着。在这里争取把这类药物起效的原理跟大家讲明白。争取让中学生物水平的读者能读懂。如有不明白的地方欢迎在评论区指出。

论文主角马赛替尼（masitinib）大家可能感觉有点陌生，但是它的一个表兄弟你肯定听说过——伊马替尼，它还有个更为大家熟知的名字，格列卫。《我不是药神》里面那个化名“格列宁”的神药就是它。

在西药药理学的定名原则中，最后几个字相同的大多可以归类为同一“家族”，即不同药物分子具有相同的功能性化学基团和相同的作用原理，但由于分子其他部位结构的不同而导致药代动力学、副作用等方面的差别。

比如选择性5-羟色胺4（5-HT4）受体激动胃肠动力药：莫沙必利和西沙必利。“沙必利”（-sapride）是这类药物的通用“后缀”。

或者糖皮质激素类药物强的松、可的松等等，“松”（-sone）就是这类药物的通用“后缀”。

马赛替尼和伊马替尼的“替尼”（-tinib）就是小分子酪氨酸激酶抑制剂抵抗肿瘤的通用“后缀”。

先简单说一下“药神”伊马替尼。这是一种专门治疗慢性髓系白血病（Chronic myelogenous leukemia，CML）的药物。在CML患者中约95%有ph染色体（费城染色体）阳性。

这种染色体异常是9号染色体的原癌基因ABL异位到22号染色体的一段称为断裂点成簇区(BCR)的癌基因上，ABL和BCR基因强强联合，能够产生融合蛋白p-210，这家伙具有过高的酪氨酸激酶活性，可以结合ATP（三磷酸腺苷），对，就是你高中生物学过的生物直接供能分子。将ATP上面的一个磷酸分解下来，交给底物蛋白，使其磷酸化从而产生活性，刺激白细胞疯狂增殖，最终引发慢性粒细胞白血病。

而伊马替尼则是通过“占着茅坑不拉屎”的方式，挤占原本应该由ATP占据的分子结构域，阻断了底物蛋白的磷酸化过程，也就终止了P-210蛋白对粒细胞增殖的刺激作用：

那么可能有些朋友就要问了，伊马替尼是治疗白血病的，为啥它的表亲马赛替尼就能对新冠病毒复制造成抑制作用呢？

其实伊马替尼严格意义上说并不是治疗白血病的药物，毕竟它也仅能治疗费城染色体阳性的慢性髓系白血病。因为不同类型的白血病发病机理可谓千奇百怪，而伊马替尼仅能针对BCR-ABL基因融合导致的一类白血病，而且治疗的关键在于精准抑制了对于这种白血病发生至关重要的一种酶（也就是酵素）——P-210。

所以替尼类药物针对的不是具体的某种疾病，而是某种酪氨酸激酶。

Science论文中的马赛替尼其实就是针对3CLPro酪氨酸激酶的小分子抑制剂，此前被用于治疗β-冠状病毒引起的普通感冒。这个3CLPro是新冠病毒复制过程中具有重要意义的一种酶，它相当于一把剪刀，负责把多种病毒功能性蛋白连接成的“压缩包”（多蛋白体7096aa）打开，从而让这些病毒的功能性蛋白单体被释放出来，然后参与到病毒的复制、组装和病毒对细胞的破坏。

所以，这个3CLPro就相当于解压软件，马赛替尼就是专门破坏这个解压软件的，新冠病毒的功能性蛋白质释放不出来，后续的复制工作就无法完成，抗病毒的作用就体现出来了。

在本研究中，研究人员通过蛋白质和马赛替尼分子结构模拟显示出药物（黄色）结合到3CLPro蛋白质分子的活性中心，从而阻断其生物化学活性的原理图：

其实这篇论文也并不是一开始就认为马赛替尼有效，而是从1900种临床已经在使用的药物中筛选出了几十种药物，然后在后续的研究中进一步缩小范围，发现马赛替尼效果最好。

他们先用新冠病毒的表亲OC43（就是前面提到的β-冠状病毒）感染工具细胞，这些细胞分别接种到微小的舱室中，然后将1900种药物分别加入，看细胞受损的情况有没有好转。这部分叫做体外（in vitro）实验，是进行初步筛选。

然后那些有效的药物经过体外实验的初筛再给小鼠使用，观察体内的抗病毒效果。这种小鼠是经过基因改造的，为了让小鼠更好的模拟人体，将新冠病毒入侵必须的人类ACE-2受体转基因到小鼠体内，这样小鼠就会像人类一样对新冠病毒易感。这部分实验叫做体内（in vivo）实验。

在体内实验中马赛替尼比其他候选项更加优秀，不仅小鼠鼻腔和肺脏中新冠病毒含量显著降低，肺部的病理损伤也更轻微：

那么这种非常有希望的特效药未来会有什么影响呢？

我认为主要是正反两个：

正面影响就是重症患者有了新的治疗选择。新冠病毒致死的致死病例绝大多数都是炎症因子风暴引起的全身多器官功能衰竭。马赛替尼能够有效抑制病毒复制、降低患者体内病毒载量，这就可以将炎症因子风暴的发生概率降至最低，保住患者生命。

负面影响则是假如使用不规范，有可能出现病毒耐药。千万不要以为有了“特效药”（尚未经过人体试验），新冠病毒就不再可怕。事实上，人类研发的抗病毒药物已经有很多种，但使用起来的限制却有很多。比如艾滋病患者或者HIV携带者需要每日服用抗病毒药物，不能漏服，原因就是如果因为漏服导致了血药浓度降低，体内的部分HIV就会趁机开启复制，就有可能出现耐药毒株，所以必须规范服药，用较高的血药浓度将病毒复制压制到最低水平。当年人类为了降服乙肝，也是开发出无数种抗病毒药物，最后很多种抗病毒药物都不再被用于乙肝治疗，就是因为乙肝病毒变异速度非常快，很多种药物已经对其无效。

同样的，假如我们认为有了“特效药”新冠病毒就不再可怕，就不再接种疫苗，不再注意保持社交距离、不再戴口罩、不再隔离、集中治疗确诊患者，那么新冠病毒也会变异出新的3CLPro，使马赛替尼无法对其形成有效抑制。

不过目前稍微令人欣慰的是，Science论文的研究发现马赛替尼对几种新冠病毒变种仍有良好的抑制作用，说明3CLPro的基因在众多毒株中相对保守。