74 种药品新增进入国家医保目录，包括 GV-971 以及 70 万/支诺西那生钠注射液，有哪些意义？ 第1页

饶毅教授公开批评“GV-971”这款药“不造假是不可能的”。

这款药2019年年底才获得“有条件上市”资格，所谓“有条件上市”是加速新药上市的“先批准后验证”快速通道。

这都能进医保，对此，我只有感恩。

971都能进医保，那养乐多、营养快线、安慕希、优益C、娃哈哈AD钙奶、江中猴姑饼干、旺仔牛奶旺仔小馒头、老酸奶双皮奶等等为什么不能进？

其他几个就不说了，说说“gv-971”

这是一种治疗阿兹海默症的藻类合成物，或者提取物，正式的介绍：GV-971，一种来自褐藻的低聚糖混合物，可以恢复肠道微生物群的平衡。是不是有点眼熟?

根据该公司的新闻稿，GV-971 安全且耐受性良好，副作用与安慰剂相当。与基线评分相比，治疗组和安慰剂组在 ADAS-Cog12 上均提高了 4 周，但 GV-971 组的改善略高于安慰剂组。在 12 周和 24 周时，两组基本上都保持了他们的分数。在 36 周时，随着安慰剂组的分数暴跌至略高于基线，差距扩大，而据报道，治疗组的基线分数提高了 2.70 分，使两组之间的差异达到 2.54 分。

过程有点复杂，简单一点说就是吃这个药和不吃的在前24周，曲线差别不大，但是24到36周这段时间的差别陡增，不符合常理。

详细如下：

据该公司称，Green Valley 于 2008 年在 112 名正常人中完成了一项第一阶段研究，尽管 http://ClinicalTrials.gov 上没有关于该试验的信息。

2011 年 10 月，该公司在中国多个地点启动了 2 期试验，招募了 255 名未接受任何其他 AD 药物治疗的轻度至中度 AD 患者。他们每天接受 600 或 900 毫克 GV-971 或安慰剂，持续六个月。主要终点是 ADAS-Cog12 的变化；次要终点包括临床医生对变化的印象加 (CIBIC-plus)、日常生活活动 (ADL) 和神经精神病学清单 (NPI) 的变化。根据 2014 年 CTAD 会议上公布的结果，该试验未能达到其主要终点，治疗组中 ADAS-cog 的下降没有放缓。据报道，与安慰剂相比，900 mg 剂量可减缓 CIBIC-plus 的下降。2020 年 9 月，该试验的结果发表，包括一项对 25 名患者进行的 FDG-Pet 子研究。与安慰剂组相比，900 毫克治疗组的某些大脑区域的葡萄糖代谢下降较少，但差异不具有统计学意义。

2014 年 4 月，绿谷在中国的 34 个地点开始了第三阶段试验。在这项研究中，818 名临床诊断为轻度至中度 AD 的人被随机分配到每天 900 毫克药物组或安慰剂组，为期九个月。在研究期间，参与者不允许服用乙酰胆碱酯酶抑制剂或 namenda。没有使用淀粉样蛋白或 tau 生物标志物。同样，主要结果是 ADAS-Cog 的变化；次要结果与第 2 阶段相同，增加了 FDG-PET。正如 CTAD 2018 年报道的那样，该试验达到了主要终点，治疗组在 4、12、24 和 36 周时的 ADAS-Cog 评分高于安慰剂。CIBIC 有改善的趋势，但任何其他次要结果没有变化。亚组分析表明，在试验开始时，MMSE 评分较低的人群的药物作用更大。GV-971 的耐受性良好。80% 的参与者完成了试验，治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。结果在同行评审后发表。

2019 年 11 月 2 日，绿谷宣布该药物已在中国获得有条件的上市许可，以改善轻度至中度 AD 的认知功能。该药物于 2019 年 12 月开始在中国销售。该公司预计在 2020 年初获得全面批准，等待提交动物安全数据。

2020 年 8 月，绿谷注册了一项名为“绿色记忆”的第三阶段试验。它将招募 2,046 名患有轻度至中度 AD 的人，并将他们随机分配到 GV-971 或安慰剂组为期一年，然后为所有参与者提供六个月的开放标签 GV-971。与此寡甘露酸酯制剂的先前试验一样，本研究也不允许同时使用 FDA 批准的标准 AD 药物。主要终点是 ADAS-Cog11 和 ADCS-临床全球变化印象；次要终点包括其他临床和精神病学指标，以及医疗保健使用和负担的指标。注册将血液药代动力学和 MRI 列为附加结果。根据 2020 年 11 月在 CTAD 会议上的演讲，该试验将包括血液 Aβ、磷酸 tau、神经丝光、炎症、和微生物组状态，以及粪便微生物组分析。该公司此前曾宣布将在北美、欧洲和亚太地区的 200 个地点进行试验，截至 2021 年 5 月，美国和加拿大的 65 个站点被列为招聘站点。该研究预计将持续到 2025 年。

养乐多给了你多钱，我酸酸乳加倍。

一场绝地反击的药企价格战。这次医保谈判，最受瞩目的是Spinraza(诺西那生)从70万一支被砍到3万元，看起来很牛逼是不是？其实除了中国医保牛逼，另外一点是医药市场竞争激烈。

诺西那生是SMA最早获批上市的药物，它有两个竞品药Zolgensma和Evrysdi，诺西那生再不降价进医保，Evrysdi就进医保了。所以诺西那生第一轮医保报价是53680人民币/瓶，是目前中国定价55万元/瓶的十分之一（最早是70万人民币/瓶，已经降过价了）。

在药本身没有绝对优势的情况下，诺西那生寻求医保保护是药企的策略，通过价格狙击另两个竞品药。在医保局的谈判之下，最后把53680元/瓶降到33000元/瓶以下。

不是你哭，就是我哭。

这次该哭的不是诺西那生，反而是竞品药罗氏的Evrysdi了，罗氏的药做得再好，如果不降价到诺西那生全年药价的2倍以内，在中国就没市场了。

我来讲讲诺西那生所治疗的疾病SMA，和目前SMA三个药物的原理、定价和差别。

诺西那生治疗的SMA是什么疾病？

正常人有个基因叫Smn1，一旦突变后，会影响脊椎处的运动神经元，没法好好调控肌肉，导致肌肉退化。最惨的不是普通运动肌肉，而是呼吸、进食的肌肉。

如果小朋友得了SMA，他是在长期呼吸困难，进食困难的情况下走掉的，一点生命质量都没有。

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1. Biogen的诺西那生（Spinraza）是基因治疗药，第一年75万美元/6针，随后每年37万美元/3针。它是种单链DNA，结合到基因Smn2的mRNA上，使mRNA剪接发生变化^[1][2]，让不产生正常蛋白的人产生“正常”蛋白，让必死的小朋友活下来^[3][4]。

作为SMA第一款药，Spinraza贵吗？其实它全球定价就这么贵，第一年75万美元，随后每年37万美元持续治疗。

贵也有道理。它治疗的罕见病SMA脊髓性肌萎缩症是罕见病，发病率1/6000到1/10000，这意味患者少，适用人群有限。而Biogen/Ionis把这款药做出来，要经历早期研发、动物实验、临床一二三期，一个都不能少。研发/临床/生产费用平摊到少数患者身上，自然就贵了。

另外，紧随其后的Zolgensma和Evrysdi挤压大量的市场份额，Spinraza面临的竞争很激烈，能赚一波是一波，也是Spinraza保持高药价的原因。

但是，这次Spinraza走了另一个策略，不要高药价了，薄利多销。首先他在国内药价一针70万人民币本来就比国外定价低；这次医保一针降到3万人民币，再降20倍。针对的应该是后续罗氏的口服药物Evrysdi。

反正会被Evrysdi狙击，我只要保证定价大于我生产物流运营成本，只要能长期占有市场就行。

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2. SMA的第二款基因治疗药，诺华的Zolgensma，一针210万美元， 只要一针。

Zolgensma的原理和Spinraza不太一样。它是通过一种安全病毒AAV9运载Smn1基因，把Smn1过表达在脊髓鞘内附近的神经元上，让不产生正常蛋白的人产生正常蛋白。原理上，一针管一辈子^[5][6]。

价格是史上最贵。静脉注射一针210万美元（1469万人民币）。我想说还是值的，Zolgensma大剂量AAV静脉输注，必须提高工艺控制住AAV的免疫原性，AAV要做到非常纯。它的AAV生产工艺是花巨资摸出来的，很难，也很值钱。国内大多数CDMO都达不到Zolgensma的工艺水平。

这个药现在很贵，但好在国内有好多企业在做类似药，譬如嘉因的SMA基因治疗过表达药上了IIT，将来类似药上市后，价格会便宜一些。

今年10月已经拿到国内临床批件，目前还没进国内市场。

另外，这个药生产成本太高，没法降价太多，不可能跳水进医保。

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3. 第三款SMA药物，罗氏的SMA口服药Evrysdi，超过20kg的患者每12天用一瓶药，全球定价一年30万美元， 终身用药。

这款药原理上和前面两款不一样，是个小分子药，调节Smn2 mRNA剪接，产生正常蛋白^[7][8]。

它给药方式非常好，口服。因为SMA患者从小就发病，把小分子药做到甜甜糖浆里，陪伴小朋友一起成长，非常有爱。大家都知道天天让小朋友吃药，小朋友会觉得我是不是哪里不正常；但如果天天让小朋友吃糖就不一样了（我知道这药做在糖浆里时，有点被感动到）。原始定价也比Spinraza便宜很多。

Evrysdi在国内已经上市了。

本来Evrysdi作为一款口服药，比Spinraza有优势得多(Spinraza是腰穿给药），但这次Spinraza医保价格一出来，Evrysdi就没什么优势了。

总结下，SMA三款药：

目前国内能买到的是这次价格大跳水的Spinraza，和大吐血的罗氏Evrysdi。诺华的Zolgensma还没在国内上市。

Spinraza在收到竞品狙击时，选择大打价格战进医保不是孤勇之举，是成熟市场考量下的结果。

医保局谈判真的厉害，我建议大家看看具体视频，福建医保局的处长姐姐气质真的太好了。你降价20倍，否则就不要进医保了，到她嘴里就特别温柔。

谈完如果能成，最后赚的终究是患者。

就像医保局说的：每一个小群体都不该被放弃。

参考

1. ^ Hammond, S.M., Hazell, G., Shabanpoor, F., Saleh, A.F., Bowerman, M., Sleigh, J.N., Meijboom, K.E., Zhou, H., Muntoni, F., Talbot, K., et al. (2016). Systemic peptide-mediated oligonucleotide therapy improves long-term survival in spinal muscular atrophy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 113, 10962-10967.
2. ^ Chiriboga, C.A., Swoboda, K.J., Darras, B.T., Iannaccone, S.T., Montes, J., De Vivo, D.C., Norris, D.A., Bennett, C.F., and Bishop, K.M. (2016). Results from a phase 1 study of nusinersen (ISIS-SMN(Rx)) in children with spinal muscular atrophy. Neurology 86, 890-897.
3. ^ Chiriboga, C.A. (2017). Nusinersen for the treatment of spinal muscular atrophy. Expert Rev Neurother 17, 955-962.
4. ^ Finkel, R.S., Chiriboga, C.A., Vajsar, J., Day, J.W., Montes, J., De Vivo, D.C., Yamashita, M., Rigo, F., Hung, G., Schneider, E., et al. (2016). Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet 388, 3017-3026.
5. ^ Day, J.W., Finkel, R.S., Chiriboga, C.A., Connolly, A.M., Crawford, T.O., Darras, B.T., Iannaccone, S.T., Kuntz, N.L., Pena, L.D.M., Shieh, P.B., et al. (2021). Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol 20, 284-293.
6. ^ Mendell, J.R., Al-Zaidy, S.A., Lehman, K.J., McColly, M., Lowes, L.P., Alfano, L.N., Reash, N.F., Iammarino, M.A., Church, K.R., Kleyn, A., et al. (2021). Five-Year Extension Results of the Phase 1 START Trial of Onasemnogene Abeparvovec in Spinal Muscular Atrophy. JAMA Neurol 78, 834-841.
7. ^ Darras, B.T., Masson, R., Mazurkiewicz-Beldzinska, M., Rose, K., Xiong, H., Zanoteli, E., Baranello, G., Bruno, C., Vlodavets, D., Wang, Y., et al. (2021). Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. The New England journal of medicine 385, 427-435.
8. ^ Baranello, G., Darras, B.T., Day, J.W., Deconinck, N., Klein, A., Masson, R., Mercuri, E., Rose, K., El-Khairi, M., Gerber, M., et al. (2021). Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy. The New England journal of medicine 384, 915-923.