1300 万一针的史上最贵药 AAV 基因治疗药物将落地中国，这一药物为什么这么贵？有什么治疗效果？ 第1页

Zolgensma是款一针1300万人民币的基因治疗药物。

为什么这么贵？讲讲这药的原理、定价，以及Zolgensma的毒性问题。

Zolgensma治疗的疾病叫SMA，SMA是什么疾病？

正常人有个基因叫Smn1，一旦突变后，会影响脊椎处的运动神经元，没法好好调控肌肉，导致肌肉退化。最惨的不是普通运动肌肉，而是呼吸、进食的肌肉。

如果小朋友得了SMA，他是在长期呼吸困难，进食困难的情况下走掉的，一点生命质量都没有。

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诺华的Zolgensma治疗SMA的原理：

Zolgensma是诺华的一款药，原理很简单，缺啥补啥。

通过一种安全病毒AAV9运载Smn1基因，把Smn1过表达在脊髓鞘内附近的神经元上，让不产生正常SMN1蛋白的人产生正常蛋白。原理上，一针管一辈子^[1][2]。

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为什么Zolgensma一针1300万人民币，这么贵？

Zolgensma静脉注射一针1300万人民币，史上最贵。

为什么定价这么贵？和药物的研发成本、患者市场大小、药物工艺成本、和竞品差异性有关。

我想说还是值的。

药物研发成本高：

这是款FDA批准的第一款全身静脉输注基因治疗药物，也是第一款使用AAV9作为基因治疗病毒载体的药物，完全是摸石头过河。

这里用于基因治疗的DNA基因元件选择、AAV9全套生产工艺和质检方法、动物IND实验、临床1-3期，都是新的，成本很高，导致定价高。

罕见病患者市场小：

如果药物受众大，就可以薄利多销。但是Zolgensma治疗的SMA是个罕见病，发病率1/10000左右，市场不大，研发成本平摊到病人身上，导致定价高。

药物工艺成本贵：

Zolgensma是用AAV9治外周运动神经元，药物静脉输注剂量非常高，到了1.1x14次方vg/kg。

这个剂量多高呢……今年辉瑞基因治疗一个疾病DMD，用了2x14次方vg/kg的剂量，临床死了个病人。

辉瑞和诺华同为大厂，辉瑞都死人了。大剂量AAV基因治疗风险很大，必须提高工艺控制住AAV的纯度。诺华的AAV生产工艺也是花巨资摸出来的，很难，也很值钱，导致定价高。

竞品的差异性分布影响药品价格：

Zolgensma目前有两个竞品，一个是Biogen的Spinraza，一个是罗氏的Evrysdi，三个药物策略不同。

Spinraza是个小核苷酸药物，影响Smn2的RNA剪接，把Smn2变成正常的Smn1，达到治疗作用。除了第一年外，每年脊髓鞘内注射（腰穿）3次，正常定价是一年75万，现在国内进医保，一年3万人民币^[3][4]。

Evrysdi是个小分子药物，也是影响Smn2的RNA剪接，把Smn2变成正常的Smn1，达到治疗作用^[5][6]。口服糖浆，终身服药。正常定价是一年40万，没进国内医保，不打价格战的话，可能凉了。

Zolgensma是基因治疗药，唯一的好处是不需要终身服药，一针1300万解决问题。但它不是小核苷酸，也不是小分子药物，药物生产成本摆在那里，不可能便宜。遇到竞品价格大跳水，一点打的机会都没有，Zolgensma的国内定价可能会往下走，但不会变白菜。

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最后，Zolgensma的毒性问题：

一看我就不是诺华的，居然在关键问题上给诺华插刀。

也不是我插刀，现在做基因治疗的都知道，Zolgensma这样的高剂量疗法对于一种叫作DRG (Dorsal Root Ganglia)的神经细胞有非常强的毒性^[7][8][9]。

有些疾病没药可治，不治就死，买个1300万的药我还能理解。有了3万一年的Spinraza和有可能跟着价格跳水的Evrysdi续命，要不要花1300万感受下DRG毒性，我没钱做这种决定，我只配嘤嘤嘤。

如果能用另两款药续命续一段时间，那就续着；续不了又没新的疗法出来，再考虑Zolgensma。

总会有更好更安全的疗法上市。

相信科学。

参考

1. ^ Day, J.W., Finkel, R.S., Chiriboga, C.A., Connolly, A.M., Crawford, T.O., Darras, B.T., Iannaccone, S.T., Kuntz, N.L., Pena, L.D.M., Shieh, P.B., et al. (2021). Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol 20, 284-293.
2. ^ Mendell, J.R., Al-Zaidy, S.A., Lehman, K.J., McColly, M., Lowes, L.P., Alfano, L.N., Reash, N.F., Iammarino, M.A., Church, K.R., Kleyn, A., et al. (2021). Five-Year Extension Results of the Phase 1 START Trial of Onasemnogene Abeparvovec in Spinal Muscular Atrophy. JAMA Neurol 78, 834-841.
3. ^ Chiriboga, C.A. (2017). Nusinersen for the treatment of spinal muscular atrophy. Expert Rev Neurother 17, 955-962.
4. ^ Finkel, R.S., Chiriboga, C.A., Vajsar, J., Day, J.W., Montes, J., De Vivo, D.C., Yamashita, M., Rigo, F., Hung, G., Schneider, E., et al. (2016). Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet 388, 3017-3026.
5. ^ Darras, B.T., Masson, R., Mazurkiewicz-Beldzinska, M., Rose, K., Xiong, H., Zanoteli, E., Baranello, G., Bruno, C., Vlodavets, D., Wang, Y., et al. (2021). Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. The New England journal of medicine 385, 427-435.
6. ^ Baranello, G., Darras, B.T., Day, J.W., Deconinck, N., Klein, A., Masson, R., Mercuri, E., Rose, K., El-Khairi, M., Gerber, M., et al. (2021). Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy. The New England journal of medicine 384, 915-923.
7. ^ Hordeaux J, Hinderer C, Buza EL, Louboutin JP, Jahan T, Bell P, Chichester JA, Tarantal AF, Wilson JM. Safe and Sustained Expression of Human Iduronidase After Intrathecal Administration of Adeno-Associated Virus Serotype 9 in Infant Rhesus Monkeys. Hum Gene Ther. 2019 Aug;30(8):957-966. doi: 10.1089/hum.2019.012. Epub 2019 Jun 10. PMID: 31017018; PMCID: PMC6703245.
8. ^ Hordeaux J, Buza EL, Dyer C, Goode T, Mitchell TW, Richman L, Denton N, Hinderer C, Katz N, Schmid R, Miller R, Choudhury GR, Horiuchi M, Nambiar K, Yan H, Li M, Wilson JM. Adeno-Associated Virus-Induced Dorsal Root Ganglion Pathology. Hum Gene Ther. 2020 Aug;31(15-16):808-818. doi: 10.1089/hum.2020.167. Epub 2020 Jul 31. Erratum in: Hum Gene Ther. 2021 Jul 20;: PMID: 32845779.
9. ^ Hordeaux J, Buza EL, Jeffrey B, Song C, Jahan T, Yuan Y, Zhu Y, Bell P, Li M, Chichester JA, Calcedo R, Wilson JM. MicroRNA-mediated inhibition of transgene expression reduces dorsal root ganglion toxicity by AAV vectors in primates. Sci Transl Med. 2020 Nov 11;12(569):eaba9188. doi: 10.1126/scitranslmed.aba9188. PMID: 33177182.