问题

在英国试验有效率达到 89% 的 Novavax 新冠疫苗,与其他公司的疫苗相比有何不同?

回答
Novavax 新冠疫苗(称为 Nuvaxovid)在英国的试验中表现出了高达 89% 的有效率,这确实是一个令人振奋的消息。与其他已广泛使用的 mRNA 疫苗(如辉瑞/BioNTech 和 Moderna)以及腺病毒载体疫苗(如阿斯利康和强生)相比,Novavax 疫苗在技术原理、生产工艺和一些临床表现上存在着显著的区别。

下面将详细阐述 Novavax 疫苗与其他公司疫苗的不同之处:

Novavax 疫苗的核心技术:重组蛋白疫苗 (Recombinant Protein Vaccine)

这是 Novavax 疫苗最根本的区别所在。

工作原理: Novavax 疫苗采用的是一种 重组蛋白疫苗 的技术。这种技术通过基因工程的方式,在实验室中利用昆虫细胞培养一种新冠病毒的 刺突蛋白 (Spike protein)。刺突蛋白是新冠病毒表面的关键组成部分,病毒正是利用它来感染人体细胞。疫苗会将这些实验室生产的刺突蛋白注入人体,诱导人体产生免疫反应,从而识别并对抗真正的病毒。
佐剂 (Adjuvant): Novavax 疫苗的一个重要组成部分是其独特的 MatrixM™佐剂。佐剂是一种能够增强疫苗免疫原性的物质,它能帮助免疫系统对疫苗中的抗原产生更强烈的反应。MatrixM™ 佐剂是由皂苷(来自肥皂树)衍生的,能刺激免疫细胞,促进抗原呈递,从而实现更强的体液和细胞免疫反应。
生产工艺: 这种技术相对成熟,过去也用于生产其他疫苗,如流感疫苗和乙肝疫苗。通过昆虫细胞培养刺突蛋白,然后将其与佐剂混合,形成最终的疫苗产品。

其他主流新冠疫苗的技术路线对比:

为了更好地理解 Novavax 的独特性,我们将其与以下主流技术路线进行对比:

1. mRNA 疫苗 (辉瑞/BioNTech 和 Moderna)

工作原理: mRNA 疫苗是将编码新冠病毒刺突蛋白的 信使核糖核酸 (mRNA) 注入人体。细胞接收到这些 mRNA 后,会按照其指令制造刺突蛋白。然后,人体自身的免疫系统会识别这些刺突蛋白,并产生免疫反应。
技术特点:
快速开发: mRNA 技术允许疫苗开发速度极快,一旦病毒基因序列确定,就可以迅速设计和生产疫苗。
高有效率: 在临床试验中,mRNA 疫苗表现出了非常高的有效率。
冷链要求: mRNA 分子相对不稳定,需要极低的温度进行储存和运输(超低温冷链)。
无需病毒载体: 不会引入病毒基因组的任何其他部分,因此不会感染细胞。
与 Novavax 疫苗的不同:
递送方式: Novavax 直接递送刺突蛋白,而 mRNA 疫苗则是递送指令让身体自己制造刺突蛋白。
佐剂: mRNA 疫苗本身不含佐剂,其免疫原性主要依赖于脂质纳米颗粒 (LNP) 的递送载体和编码的抗原。
生产平台: mRNA 疫苗在体外进行大规模的转录和翻译,而 Novavax 疫苗则依赖于细胞培养。

2. 腺病毒载体疫苗 (阿斯利康和强生)

工作原理: 这类疫苗使用一种经过基因改造的、无害的 腺病毒载体(通常是黑猩猩或人类腺病毒)来递送编码新冠病毒刺突蛋白的 DNA。腺病毒载体将 DNA 送入人体细胞后,细胞会将 DNA 转录成 mRNA,再根据 mRNA 的指令制造刺突蛋白,从而触发免疫反应。
技术特点:
相对稳定: 比 mRNA 疫苗更容易储存和运输,通常只需要冰箱冷藏。
诱导多种免疫: 除了体液免疫,还能诱导更强的细胞免疫。
潜在的罕见副作用: 极少数情况下与血栓形成伴血小板减少综合征 (TTS) 相关联。
与 Novavax 疫苗的不同:
递送物质: Novavax 递送的是 蛋白质 本身,而腺病毒载体疫苗递送的是 DNA,需要经过细胞转录成 mRNA。
载体: Novavax 不需要病毒载体。腺病毒载体疫苗依赖于改造过的病毒作为递送工具。
生产工艺: 腺病毒载体疫苗的生产涉及细胞培养和病毒载体的大规模生产。

Novavax 疫苗在英国试验中的具体表现和优势:

在英国的试验中,Novavax 疫苗表现出的 89% 的有效率非常突出,尤其是在应对当时流行的变异株方面也显示出一定的潜力(虽然主要试验是在早期变异株流行期间进行)。其与众不同之处还在于:

对不同变异株的潜在潜力: 尽管最初的试验主要针对原始毒株,但初步数据显示,Novavax 对阿尔法 (Alpha) 和贝塔 (Beta) 等变异株也具有一定的保护作用。其重组蛋白技术可能更容易调整以应对未来的新变异株,因为只需更新刺突蛋白的基因序列即可。
佐剂的独特贡献: MatrixM™ 佐剂被认为是 Novavax 疫苗高有效率的关键因素之一,它能显著增强免疫应答,而且在其他疫苗中也显示出安全性和有效性。
疫苗成分相对简单: 除了刺突蛋白和佐剂,疫苗的其余成分也相对简单,这可能有助于其在不同人群中的耐受性。
不同的储存要求: Novavax 疫苗的储存要求相对宽松,可以在冰箱中储存,无需超低温冷藏,这使得其在后勤和分发方面更具优势,尤其是在缺乏先进冷链基础设施的地区。
可能更易于被接受: 对于一些对新型 mRNA 技术或腺病毒载体技术持谨慎态度的公众,重组蛋白疫苗作为一种更“传统”的疫苗技术,可能更容易被接受。

总结 Novavax 疫苗与其他疫苗的主要区别:

| 特征 | Novavax (Nuvaxovid) | mRNA 疫苗 (辉瑞/BioNTech, Moderna) | 腺病毒载体疫苗 (阿斯利康, 强生) |
| : | : | : | : |
| 技术路线 | 重组蛋白疫苗 | 信使核糖核酸 (mRNA) 疫苗 | 腺病毒载体疫苗 |
| 核心成分 | 新冠病毒刺突蛋白 (实验室制造) + MatrixM™ 佐剂 | 编码刺突蛋白的 mRNA | 编码刺突蛋白的 DNA (包裹在腺病毒载体中) |
| 作用机制 | 直接递送刺突蛋白,诱导免疫反应 | 指导细胞制造刺突蛋白,诱导免疫反应 | 通过病毒载体递送 DNA,指导细胞制造刺突蛋白,诱导免疫反应 |
| 生产平台 | 昆虫细胞培养 | 体外转录和翻译 | 细胞培养和病毒载体生产 |
| 佐剂 | 含有独特的 MatrixM™ 佐剂 | 无单独佐剂,脂质纳米颗粒可能具有一定佐剂作用 | 无单独佐剂 |
| 冷链要求 | 冰箱冷藏 (28°C) | 超低温冷藏 (70°C 至 80°C) 或冰箱冷藏 (5°C) | 冰箱冷藏 (28°C) |
| 免疫类型 | 体液免疫和细胞免疫 | 主要为体液免疫,也有一部分细胞免疫 | 体液免疫和细胞免疫 |
| 对变异株 | 初步数据显示对早期变异株有一定效果,技术平台易于更新 | 对多种变异株有效,技术平台易于更新 | 对多种变异株有效,技术平台易于更新 |
| 接受度考量| 传统技术,可能更易被接受 | 新技术,但因其高有效率和快速上市而广为接受 | 新技术,但因其易储存和对细胞免疫的增强作用而受关注 |

总而言之,Novavax 疫苗凭借其重组蛋白技术和独特的佐剂,在英国试验中展现了卓越的有效性。它提供了一种与现有 mRNA 和腺病毒载体疫苗不同的选择,具有其自身的技术优势和潜在的临床应用价值,特别是在储存运输便利性和潜在的接受度方面。

网友意见

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Novavax疫苗的数据公布了,有效率89.3%,这也是人类第一支公布III期临床试验数据的新冠重组蛋白疫苗。一半是好消息,另一半是坏消息。

我来详细说一下这个疫苗。先说疫苗本身,再说这次的临床试验结果。



Novavax的新冠疫苗叫做NVX-CoV2373(下面简称Novavax疫苗),是一种蛋白亚单位疫苗。

和我们熟知的灭活疫苗、腺病毒载体疫苗以及mRNA疫苗都不同,Novavax疫苗使用的抗原是经过改造的新冠病毒的S蛋白全长。这种纯化的蛋白由相关的基因序列编码,并在昆虫细胞中产生,然后在人体内诱导免疫系统的应答。


原理并不难,但是Novavax疫苗的抗原经过了很多改造,它是纳米颗粒包裹的三聚体S蛋白全长,并且使用了自家专利Matrix-M佐剂。


为什么说是「经过改造的」?因为Novavax疫苗的这个S蛋白有两个改造的地方,一个是使用了S-2P技术,插入了两个脯氨酸(K986P和V987P),另外一个在Furin酶切位点有三个突变(R682Q、R683Q和R685Q)。


之所以要改造,是跟新冠病毒S蛋白本身的一些特质有关。


S蛋白是新冠病毒识别宿主细胞ACE2受体,并介导病毒与细胞融合的关键蛋白。因此虽然新冠病毒有四种结构蛋白(S、M、E、N),但是目前几乎所有在研的新冠疫苗和中和抗体筛选,关注点基本都集中在S蛋白这一个蛋白身上。


S蛋白包含两个功能性亚基,分别是S1和S2,这两个亚基的交界处有个Furin酶切位点。自然状态下的新冠病毒,S蛋白以同源三聚体形式。


但是,当病毒与宿主结合后,会引发三聚体不稳定性,造成S1和S2解离,所以S蛋白有融合前和融合后两种构象(Prefusion & Postfusion)。并且进一步的研究发现,S蛋白很不稳定,即便没有与宿主细胞结合,也会自发地出现融合前到融合后的构象改变。

这些东西可能听着比较拗口,这对于疫苗研发有什么影响呢?


我举个栗子,你比如把免疫系统当做小区的安保系统,保安队长听说最近有个小偷经常在附近活动,便从派出所要到了小偷的照片,发给各个保安要求巡逻时认真识别,发现了就赶紧报警。然而,小偷在进入小区时就改头换面了,摘了眼镜戴个假发还穿了清洁工大叔的衣服,这样一来保安就不容易发现他了。



说回疫苗,S蛋白构象的天然不稳定性,会降低人体的免疫应答,因为只有针对融合前构象产生的中和性抗体,才能有效阻止病毒与宿主细胞结合,因此稳定S蛋白成为了摆在疫苗科研人员面前的一道难题。


Novavax疫苗使用的S-2P技术,是将S2亚基的2个氨基酸突变为脯氨酸后,这个小小的改变可以很好的稳定S蛋白构象,使得绝大部分的S蛋白都处于Prefusion的三聚体构象状态。S-2P技术也运用在多种新冠疫苗上,包括两种mRNA疫苗(辉瑞、Moderna)以及腺病毒载体疫苗(强生)上。

此外,Novavax疫苗中专有的基于皂苷的Matrix-M佐剂,可以通过刺激抗原呈递细胞进入注射部位并增强局部淋巴结中的抗原呈递,从而增强免疫应答,刺激高水平的中和抗体产生。


这一系列技术的运用,效果在I期临床试验中得到了非常好的体现。


根据去年9月发表在NEJM上的结果,Novavax疫苗的安全性良好,未发现严重不良反应。Matrix-M佐剂的加入明显增强了免疫反应,在节约抗原剂量的同时并诱导了Th1细胞免疫应答。两剂量5ug(间隔21天)的疫苗接种诱导出了非常高的中和抗体滴度,达到了康复者血清的4倍(3906 vs 983)。

I期结果使得Novavax疫苗成为了一个备受关注的疫苗,但一个疫苗最终有没有效果,还是要看III期临床试验的结果,这才是疫苗的真正大考。



1月28日,美东时间下午4点,Novavax在官网公布了英国III期临床试验的中期结果,有效率达到了89.3%。

公布有效率的疫苗已经有好多了,辉瑞、Moderna、大卫星、国药、科兴等等,如果相对于两个mRNA疫苗高达95%的有效率,Novavax疫苗的数据并不算太惊艳。


但是这个结果之所以重要,因为Novavax统计了目前全球最关注的数据——针对新冠病毒变异体的有效率。


Novavax疫苗在英国的III期临床招募了超过15000名18岁~84岁的志愿者,其中27%的人年龄在65岁以上。 主要临床终点是对比在接种完第2针疫苗7天后,疫苗组和安慰剂组经过核酸检测确认的有症状感染者病例数。


目前的中期结果是观察到了62例病例,其中56例在安慰剂组,6例在疫苗组,有效率为89.3%(95%置信区间 75.2 – 95.4)。


但我们最关心的,还是新冠疫苗对变异体的有效率。

在这62位感染者当中,有32人感染的是英国变异体(B.1.1.7),分开统计的话,Novavax疫苗对普通毒株(非B.1.1.7))的有效率为95.6%,对英国变异体的有效率为85.6%。

也就是说,英国变异体出现了一定程度的疫苗抵抗,但是Novavax疫苗对英国变异体的有效率仍然很高。


不过真正的大魔王,应该是南非变异体(B.1.351)。

南非变异体最重要的突变E484K。相比于其他突变,E484K最主要的特点是免疫逃逸能力,它将原本带负电荷的氨基酸转换为带正电荷的,就像磁铁反转一样,这可能会改变S蛋白与宿主细胞结合的形状。

在E484K突变的体外实验中,在11份康复者血清样本中的9份降低了抗体结合,一些血清样本的中和能力降低了10倍以上。在Moderna疫苗和辉瑞疫苗的试验当中,同样观察到了接种疫苗后的志愿者血清对E484K突变的中和能力出现了较大程度的降低。


Novavax疫苗在南非进行的是IIb期临床试验,该试验纳入了4400名志愿者。南非志愿者和其他地方有个比较大的不同是,有6%的志愿者是HIV阳性。


在IIb期临川试验的初步分析中,HIV阴性组有44例感染,其中29例在安慰剂组,15例在疫苗组,有效率为60%。如果加上HIV阳性组,全人群的有效率则降到了49.4%。


研究人员对其中部分感染者的病毒进行了基因测序,发现92.6%(25/27)是南非变异体。另外很重要的一点是,有三分之一的感染者血清学基线是阳性,代表着他们以前就感染过新冠病毒普通毒株,说明之前感染普通毒株产生的抗体,并不能有效保护他们避免南非变异体感染。


所以,我们总结一下,综合英国和南非的临床试验,Novavax疫苗

-对新冠病毒普通毒株,展示出了媲美mRNA疫苗的有效率(96%);

-对英国变异体,仍然有很高展示除了很高的有效率(86%);

-对南非变异体的有效率大幅降低,HIV阴性人群跌至60%,如果算上HIV阳性的全人群的话甚至跌破50%。


Novavax疫苗的优势是其特有的,但是所面临的困境是其他所有疫苗同样面临的。面对具有免疫逃逸突变的新毒株,如何通过加强针或者多价疫苗打补丁,是目前各国疫苗研发的重中之重。

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Novavax疫苗在英国三期临床数据的公布,是一个好消息。

与我们之前关注的灭活疫苗和mRNA疫苗不同,Novavax疫苗是重组蛋白疫苗。

如果说灭活疫苗是给身体内注入一些病毒尸体来刺激抗体,而mRNA疫苗是给体内注射一些病毒基因片段来刺激抗体的话,那么重组蛋白疫苗就是给体内注射一些病毒的零件来刺激抗体的产生。

所以这个零件就一定是非常重要的零件,能标志性的代表病毒的特征,以便免疫系统日后能识别真正的病毒,同时还要能通过识别这个零件产生的抗体能阻止病毒的入侵。

所以对于新冠病毒来说,大家的选择的零件还是集中在了S蛋白,以及S蛋白的一些关键位点上。

比如这次Novavax采用的是S蛋白的全长序列,就是一个完整的S蛋白。而另外一些公司选择是RBD蛋白或者是RBD蛋白的二聚体。为什么同样选择一个蛋白还有这么多区别呢?

因为新冠病毒的S蛋白,有着一个诡异的变形能力。

我们知道,蛋白是由长长的氨基酸链接而成,而形成以后蛋白质会根据这些氨基酸链的空间折叠的不同形成不同的样子。不同的样子就决定了这个蛋白以后的作用。

而新冠病毒的S蛋白在形成以后,会有2个不同的状态,即融合前和融合后。

可以看到这东西的都是同一种S蛋白质,但是因为造型不同功能性相差很多。而人体在接收到这种蛋白刺激以后,会生成不同的抗体,但问题来了,融合后的抗体是没用的,因为这会病毒都已经跟受体结合了。所以真正有效的抗体是针对融合前S蛋白的抗体。

为了能让人体在接种疫苗后能稳定的生产融合前抗体,不同的公司就做了不同的技术路线。比如像Novavax公司选择了S-2P蛋白。这是什么意思呢?就是Novavax公司生产的并不是真正的新冠病毒S蛋白,而是一个改造过的新冠病毒S蛋白,他的作用是替换了一些关键的氨基酸,使得这种蛋白质失去了变形的能力。

打个比方,一个折叠自行车,把中间折叠的轴承替换成了换成了不可折叠的零件,那么这个折叠自行车就失去了变形功能。

所以人体在接收到这种抗原刺激后,就可以生产出稳定的融合前抗体。

而选择RBD结合体的疫苗公司就想了另一个思路。还是拿折叠自行车举例,即便自行车折叠了,总是还有没变化的部分,在这些没变化的部分里在挑出一个功能最重要的部分来制作成抗原,比如脚蹬子,一样能产生抗体作用。

而实际上,这些公司挑选的RBD部分就是新冠病毒的S蛋白与人体的ACE2蛋白结合的重要结合部分。只要堵住这部分,一样可以组织病毒感染,就像我把你的自行车的脚蹬子破坏了,管你怎么折叠变形,这自行车都没法骑了一样。

那么除了针对的零件不同以外,重组蛋白疫苗和灭活还有mRNA疫苗还有那些区别和优势呢?

比如,从技术成熟度来说,重组蛋白疫苗比mRNA疫苗更成熟。目前已经有包括HPV疫苗和流感疫苗等多种重组蛋白疫苗上市并进行了广泛的接种,而mRNA疫苗还是第一次在人群中广泛接种。在安全适用性上,从目前公布的数据来看,Novavax的重组疫苗对于老年人的友好度更好。

同样从技术先进性来说,重组蛋白疫苗比灭活疫苗更为先进,同mRNA疫苗一样,重组蛋白疫苗一样属于只要有病毒序列,并不需要病毒毒株就可以研发的疫苗,同时因为只是培养部分蛋白,疫苗本身不存在毒性,所以生产环境没有灭活疫苗那么苛刻。

重组蛋白的疫苗生产方式更接近于工业化生产流程。即把能表达病毒特定抗原的基因构建在一个表达载体上,然后将这个载体转化到大肠杆菌啊,酵母菌或者其他动物的细胞之中,然后让这些细胞大量的生产这种蛋白质,最后把蛋白质提纯出来做成疫苗。

而同样Novavax的新冠疫苗在保存方式上相比mRNA疫苗也友好的的多,这款疫苗可以在2-8摄氏度的温度下保存,这跟灭活疫苗的保存条件是一样的。这对于一些不发达地区来说,要友好很多。

这个过程可能听起来比较复杂,但是其实人类运用微生物生产特定产品已经有非常久的历史了,比如比较久远酿酒或者做酸奶,或者近代一点的生产青霉素。只是以前我们只能这些微生物能生产什么我们就用他们做什么,而到了现代我们采用基因工程的技术主动的来改造这些微生物,让他们按着我们的要求生产特定的产品,比如胰岛素或者干扰素,当然也包括疫苗。

同样重组蛋白疫苗也有自己的问题,比如,抗原性不够强,需要接种的针数更多。

相比与灭活疫苗病毒尸体和mRNA病毒的基因片段,或者本身就是一个病毒的腺病毒载体疫苗来说,重组蛋白疫苗真的就是个蛋白质。人体对其的免疫反应要更低一些,所以为了加强这个免疫反应,科学家们想了各种改造路线,比如增加佐剂。

以前我们用的佐剂大部分是氢氧化铝,这次Novavax公司用了他们一个特别的专利技术,Matrix-M佐剂。该佐剂由40纳米颗粒组成,是从一种南美洲皂角树中提取的物质,这种佐剂可以更有效的刺激和活化免疫细胞,使得这个免疫系统产生更强更持久的免疫应答。

可以说Novavax能达到89%的有效率,跟这个佐剂的使用有直接的关系。

那么说回来这个89%的有效率只是一个面对不同变异毒株的综合数据,而根据面对不同的变异毒株,这个有效率同样有浮动。

比针对未形成大规模变异的普通型新冠病毒,这个有效率达到了95.6%,这已经直追mRNA疫苗的效率了。而针对与像英国发现的变异毒株,就是这次在北京大兴流传的B.1.1.7病毒变种,也有85.6%的高效。

可惜的是,面对南非发现的的B.1.351毒株,它表现出来的问题跟mRNA疫苗面临的情况类似,都体现出了效率低下,只有49.4%。所以这并不是疫苗的问题,而是病毒变异导致的。而随着这更多的可能产生的抗疫苗的变种毒株出现,我们现在已经上市的疫苗可能面临着更大的窘境,所以急需要针对这种情况研发新疫苗或者多价疫苗。

总之,从安全性和有效性两个指标来判断,Novavax这款疫苗是非常值得期待的。

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