首个基于 RNA 干扰（RNAi）技术的药物 20 年后才获批上市，药物研发中主要的困难在哪？
技术瓶颈的“跨越式”难题：
RNAi 技术本身是革命性的，它精准地靶向致病基因，通过沉默特定 mRNA 来阻止蛋白质合成，从而治疗疾病。然而，将这样一个在实验室里闪耀的理论转化为能够真正作用于人体、安全有效的药物，其难度绝非想象中那样简单。
递送的“天堑”： 这是 RNAi 药物研发中最核心、最棘手的挑战之一。RNA 分子本身具有天然的不稳定性，容易被体内的核酸酶降解，而且其带负电荷的特性使其难以穿过细胞膜这一脂质屏障。更严峻的是，RNAi 药物需要精准地递送到病变细胞或组织，而不是全身随机分布。这意味着我们需要找到一种“完美的载体”——既能保护 RNA 分子不被降解，又能有效地将其导入目标细胞，并且在递送过程中不引起免疫反应或毒性。早期我们尝试过脂质体、病毒载体等，但都面临着效率不高、免疫原性强、靶向性差等问题。帕西莫迪之所以能够上市，很大程度上是因为其采用了 脂质纳米颗粒（LNP） 技术，能够将 siRNA 包裹在其中，大大提高了其稳定性和递送效率，并能够被肝脏细胞有效吸收。但即使是 LNP，其在不同组织和细胞类型的递送效率和安全性仍有待进一步优化。
脱靶效应的“阴影”： RNAi 技术之所以吸引人，在于其高度特异性。然而，在复杂的生物体内，这种特异性可能会受到挑战。设计出的 siRNA 序列，在某些情况下，可能会意外地与非目标 mRNA 结合，导致“脱靶效应”，进而产生不必要的副作用。要确保 siRNA 序列的精准性和选择性，需要大量的计算设计、体外筛选和体内验证，这是一个耗时且昂贵的流程。而且，即使是优化后的序列，在不同的个体、不同的生理条件下，其脱靶效应的程度也可能存在差异。
免疫原性的“雷区”： 外源性核酸物质进入体内，很容易触发人体的免疫反应。RNA 分子，尤其是长链的 dsRNA，更是天然的免疫原。早期研究发现，许多 RNAi 载体或 RNA 本身会激活 Toll 样受体（TLR）等模式识别受体，引发炎症反应，这会大大限制药物的给药剂量和频率，甚至导致严重的免疫毒性。为了克服这一难题，研究人员需要通过化学修饰 RNA 分子，使其不易被免疫系统识别，例如在核苷酸中引入修饰，或者改变其磷酸二酯键的结构。帕西莫迪就采用了多种化学修饰，显著降低了其免疫原性。
临床开发的“千山万水”：
即使技术上的难题得以部分解决，将药物推向临床也是一个充满荆棘的征程。
疾病选择的“战略性考量”： 最初的 RNAi 药物研发更倾向于那些有明确遗传背景、疾病机制清晰且特定组织中表达高水平致病蛋白的疾病。例如，帕西莫迪就选择了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR），这是一种由 TTR 基因突变引起的罕见病，疾病蛋白 TTR 在肝脏中合成并异常沉积。在这种情况下，将药物递送到肝脏相对容易，且能够直接减少致病蛋白的产生，效果更易显现。而对于那些涉及多个基因、疾病机制复杂或靶向组织递送困难的疾病，研发难度则成倍增加。
临床试验设计的“精益求精”： 药物的临床试验是验证其安全性和有效性的关键环节。对于 RNAi 药物，由于其作用机制新颖，临床试验设计需要特别谨慎。如何设定合理的剂量、给药频率、评价指标，以及如何监测潜在的脱靶效应和免疫反应，都需要周密的计划。尤其是在罕见病领域，招募足够的患者进行大规模临床试验本身就是一项巨大的挑战。而且，患者对新技术的接受度和依从性也是需要考虑的因素。
监管审批的“严苛审判”： 任何一款新药的上市，都必须通过严格的监管审批流程。对于一种全新的技术平台，监管机构会更加审慎，需要大量的科学证据来证明其安全性、有效性和生产工艺的可靠性。审批过程中可能需要额外的研究数据，或对生产过程进行更细致的审查。
成本与可及性的“现实考量”：
研发成本的“天文数字”： 从基础研究到最终获批，药物研发的每一个环节都需要巨额的投入。RNAi 药物由于其技术的复杂性和不断迭代的研发过程，其研发成本更是“只高不低”。尤其是在专利保护期有限的情况下，企业需要快速收回投资，这也在一定程度上影响了药物的可及性。
生产工艺的“规模化挑战”： 高质量地生产化学修饰的 siRNA 分子，并将其稳定地封装在递送载体中，对生产工艺提出了极高的要求。如何实现大规模、高质量、可重复的生产，保证产品的批次稳定性，是实现药物广泛可及的关键。
总而言之，首个 RNAi 药物的漫长上市之路，是科技创新、临床实践、监管要求和经济效益等多重因素共同作用的结果。它不仅仅是一个技术的胜利，更是一次对药物研发全链条艰辛探索的真实写照。这其中的困难，从分子层面的精准递送到人体层面的安全有效，再到社会层面的可及性，每一个环节都充满了挑战，也正是这些挑战，塑造了我们今天看到的药物研发格局。
网友意见
从2018年至今，全球已上市4款RNAi药物，Alnylam的Vutrisiran临床III结果很好，估计会成为第5款RNAi药。介绍下什么是siRNA，5款药是什么，再讲下siRNA药物为什么发展缓慢：
- 什么是siRNA（small interfering RNAs，小干扰RNA）？
简单来说，是一种小分子的双链RNA，和细胞内RISC酶结合后结合到对应mRNA，降解mRNA，从而靶向降低基因表达。很多罕见病会表达毒性蛋白，通过siRNA可以敲低毒性蛋白，治愈疾病。
2. 已上市的siRNA药物有哪些？
四款上市药物都是Alnylam的，一家独大。
2018年8月10日，第一款被FDA批准上市的siRNA药物是Alnylam的Onpattro (Patisiran)，靶点是TTR，用于治疗TTR蛋白淀粉样变性引起的周围多发性神经疾病。这病源于病人体内的TTR（转甲状腺素蛋白）折叠错误或表达过量，淀粉样变性，在周围神经系统沉积，导致发病。通过siRNA敲低TTR，可治疗该疾病。
2019年11月21日，第二款被FDA批准上市的siRNA药物是Alnylam的Givlaari (Givosiran)，靶点是ALA合成酶ALAS，用于治疗成人急性肝卟啉症（Acute Hepatic Porpyria, AHP）。病人的代谢产物ALA（氨基乙酰丙酸）和PGB（胆色素原）过高。通过siRNA敲低ALAS（一种产生ALA和PGB的合成酶），可治疗该疾病。
2020年11月20日，第三款被FDA批准上市的siRNA药物是Alnylam的Oxlumo (Lumasiran)，靶点是乙醇酸氧化酶HAO1，用于治疗1型原发性高草酸尿症（Acute Hepatic Porpyria, AHP）。病人体内生成过量草酸，沉积在肾中导致肾衰竭。通过siRNA敲低HAO1（肝脏中的乙醇酸氧化酶，参与草酸生成），可治疗该疾病。
2020年12月11日，第四款被批准上市的siRNA药物是Alnylam的Leqvio (Inclisiran)，靶点是Pcsk9，用于治疗成人高胆固醇血症。只在欧洲上市，FDA认为有些工艺问题没解决，暂时没批准这款药上市。
第5款有望今年被FDA批准上市的siRNA药物是Alnylam的Vutrisiran，是第一款药物Patisiran的升级版本，也是通过敲低TTR治疗疾病。新药用了Alnylam的ESC-GalNAc共轭技术，也就是在siRNA上加化学修饰，使siRNA更稳定。首款药物Patisiran包裹在纳米颗粒通过静脉注射给药，每3周打一次药；而新药Vutrisiran只需要皮下注射，每3个月打一次药就行。
感受一下Alnylam的获批上市或即将获批上市的几个管线，官网的管线图做得很丑，不妨碍Alnylam牛逼哄哄：
3. RNAi药物为什么发展缓慢？
因为有不少坑。
1）shRNA的弯路：一开始RNAi在线虫和植物里被发现，当时喜欢用shRNA做实验（把RNA设计成长发卡结构的RNA hairpin），但是shRNA在哺乳动物体内效果很差。后来发现太长的dsRNA特别像双链RNA病毒，会引发哺乳动物体内的抗病毒机制把dsRNA清除掉，所以长shRNA不管用[1]。2001年以后很多实验室开始把RNAi设计成siRNA[2][3]。
2）siRNA不稳定：虽然不用shRNA，改用siRNA，但siRNA在体内非常不稳定，为此做了很多化学修饰提高siRNA稳定性[4][5]。Alnylam的TTR一代药Patisiran能上市的一大优势是用Nanoparticle把siRNA包裹起来，加强siRNA稳定性，等让它顺利到肝脏被吸收。而TTR二代药Vutrisiran的重要革新是二代药的siRNA引入了ESC-GalNAc共轭技术，进一步提高siRNA的稳定性。
3）siRNA脱靶：好好设计实验，好好做筛选，总会做到一条脱靶低的siRNA。siRNA脱靶的革新更多得益于脱靶预测和检测技术的革新，能高通量检测哪些siRNA确实脱靶，高通量提高了研发速度。
参考
- ^ Stark, G.R., Kerr, I.M., Williams, B.R., Silverman, R.H., and Schreiber, R.D. (1998). How cells respond to interferons. Annual review of biochemistry 67, 227-264.
- ^ Elbashir, S.M., Harborth, J., Lendeckel, W., Yalcin, A., Weber, K., and Tuschl, T. (2001). Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. Nature 411, 494-498.
- ^ Caplen, N.J., Parrish, S., Imani, F., Fire, A., and Morgan, R.A. (2001). Specific inhibition of gene expression by small double-stranded RNAs in invertebrate and vertebrate systems. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98, 9742-9747.
- ^ Kenski, D.M., Butora, G., Willingham, A.T., Cooper, A.J., Fu, W., Qi, N., Soriano, F., Davies, I.W., and Flanagan, W.M. (2012). siRNA-optimized Modifications for Enhanced In Vivo Activity. Molecular therapy Nucleic acids 1, e5.
- ^ Behlke, M.A. (2008). Chemical modification of siRNAs for in vivo use. Oligonucleotides 18, 305-319.
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