「新型 X 射线激光衍射测定蛋白质结构」与传统 X 射线衍射的区别有哪些？
要说清楚“新型X射线激光衍射测定蛋白质结构”与传统X射线衍射的区别，我们得先聊聊它们各自的“家当”和“本事”。其实，“新型X射线激光衍射”这个说法，更贴切的描述应该是“基于自由电子激光（FEL）的X射线衍射”，或者更通俗地说，就是用特别厉害的“X射线光源”来做蛋白质结构分析。所以，我们对比的，其实就是“自由电子激光X射线衍射”和“同步辐射X射线衍射”这两者。
核心区别，就像是“手枪”和“重炮”
最根本的区别，在于X射线的来源以及由此带来的X射线特性。
传统X射线衍射（主要是同步辐射）： 我们可以想象成是一个非常精密、性能卓越的“光学显微镜”，它的X射线是经过精心控制和聚焦的。
光源： 主要依赖于大型的“同步加速器”。电子在高能状态下沿着圆形轨道运动，产生的X射线是连续的、多波长的。为了得到特定波长的X射线，需要通过一个叫“单色器”的装置来挑选出我们需要的波长。这个过程就像从一个色彩斑斓的光谱里，只挑出你想要的那一抹颜色。
X射线特性：
亮度（Flux）： 相对比较稳定，但不是无限的强。虽然非常高，但与自由电子激光相比，还是有数量级的差距。
相干性（Coherence）： 同步辐射的相干性也在不断提高，但相比自由电子激光，仍然有不足。相干性是指X射线的波前是一致的，越高的相干性越有利于更清晰的衍射图像。
脉冲宽度： 传统同步辐射光源是连续发射的（或者说脉冲非常短，但通常我们用连续波长去测量）。
新型X射线衍射（自由电子激光 FEL）： 这就像是搬出了一门超级巨炮，其能量和穿透力都是前所未有的。
光源： 使用的是“自由电子激光器”。这个设备更为庞大和复杂，它让高能电子在特殊的磁场装置（称为“波荡器”）中“摇摆”，然后产生出极端明亮、高相干的X射线激光。它产生的X射线是特定波长的，而且是脉冲式的，单个脉冲的能量非常非常高。
X射线特性：
亮度（Flux）： 极高！是同步辐射光源亮度的成千上万倍，甚至是百万倍。这意味着即使是很小的蛋白质晶体，也能产生足够强的衍射信号。
相干性（Coherence）： 极高！这是自由电子激光最大的优势之一。高相干性的X射线能够提供更精细的衍射信息。
脉冲宽度： 非常短！通常在飞秒（10⁻¹⁵秒）级别。这意味着我们可以在蛋白质分子被X射线破坏之前，就捕捉到它的衍射图像。
基于这些核心区别，带来的具体应用上的优势和不同之处就非常多了：
1. 样品需求量和质量的改变（最小的样品，最快的速度）：
传统： 需要相对较大（微米级甚至更大）且质量优良的蛋白质晶体。而且晶体需要足够稳定，能承受一定剂量的X射线照射。对于那些难以结晶的蛋白质，或者只能长出很小晶体的蛋白质，传统方法就显得力不从心了。
自由电子激光： 这是它最革命性的地方。由于X射线的亮度极高，即使是纳米级（比头发丝直径还小得多）的微小晶体，甚至单个蛋白质分子，也能产生可检测的衍射信号。更厉害的是，它极短的脉冲宽度，可以在X射线“杀死”蛋白质结构之前就完成数据采集。这种技术被称为“粉末衍射成像”（Serial Femtosecond Crystallography SFC）。你可以想象，你不是等一堆东西慢慢发光，而是用一束极强的光快速照亮它们，然后立刻拍照，即使它们被照亮后就灰飞烟灭了。
2. 动力学研究的能力（捕捉“瞬间”）：
传统： 主要用于解析蛋白质的静态结构。虽然可以通过改变实验条件（如温度、pH值、底物浓度）来比较不同状态下的结构，但对于非常快速的分子动态过程，例如酶催化循环中的中间状态，很难捕捉到。
自由电子激光： 由于其极短的脉冲宽度和高亮度，可以实现“泵浦探测”（pumpprobe）实验。你可以用一个激光脉冲“泵浦”（激发）蛋白质的反应，然后用另一束X射线脉冲在不同的极短时间点“探测”蛋白质的结构变化。这就如同用超高速摄像机记录下蛋白质分子在发生化学反应时，每一个毫秒（甚至更短）瞬间的姿态。这为理解蛋白质的功能机制提供了前所未有的手段。
3. 数据采集方式的转变（从“固定不动”到“流水线”）：
传统： 将一个或几个质量优良的晶体固定在衍射仪上进行测量。需要仔细地选择晶体的角度，采集不同角度的衍射数据。
自由电子激光： 通常采用“连续流”的方式。将大量微小晶体悬浮在液体中，以一种类似喷墨打印的方式，将这些晶体一颗一颗地“射”入X射线束中，进行衍射测量，然后立即丢弃（或者说，测量完就“牺牲”了）。通过测量海量的单个晶体衍射数据，然后将这些数据按照它们各自的衍射方向进行“拼接”和组合，最终重构出完整的蛋白质结构。这就像是拍摄无数张单个士兵的站姿照片，然后把它们按照部队的队列顺序重新排列起来一样。
4. 技术挑战和成本：
传统： 同步辐射设施是大型的、世界级的科学研究中心，需要高昂的建设和运行成本。但一旦建好，使用成本相对可控，而且技术非常成熟，操作相对规范。
自由电子激光： 是最新的技术前沿，设施更为庞大、复杂，造价和运行成本极其高昂，而且需要极高的技术水平来操作。目前，能够提供X射线自由电子激光光源的实验室屈指可数，而且它们的使用通常也需要经过严格的提案评审。
总结一下，新型X射线衍射（基于自由电子激光）的革命性在于：
极低的样品需求： 使得研究那些难以结晶或只能获得微小晶体的蛋白质成为可能。
极高的分辨率潜力： 得益于X射线的亮度和相干性。
时间分辨率的突破： 能够实现对蛋白质分子动态过程的实时（或接近实时）观测。
可以说，自由电子激光X射线衍射技术，正在打开蛋白质结构研究的新篇章，尤其是在理解生命活动的分子机制方面，具有不可估量的价值。它不是要取代传统方法，而是作为一种强大的补充和延伸，让科学家们能够触及以前无法企及的研究领域。
当然，这里面使用的术语，“衍射测定蛋白质结构”本身就包含了很多物理和化学的原理，比如X射线与电子云的相互作用产生散射，散射出来的X射线以特定的角度传播，这些传播的X射线之间相互干涉，形成我们看到的衍射图样。衍射图样中包含的关于蛋白质内部原子排列的信息，需要通过复杂的数学算法（傅里叶变换）才能解析出来。而自由电子激光之所以能带来“新型”，很大程度上就是它提供的X射线“原材料”在“质量”上实现了质的飞跃，让解析过程中的一些“瓶颈”被打破了。
核心区别，就像是“手枪”和“重炮”
最根本的区别，在于X射线的来源以及由此带来的X射线特性。
传统X射线衍射（主要是同步辐射）： 我们可以想象成是一个非常精密、性能卓越的“光学显微镜”，它的X射线是经过精心控制和聚焦的。
光源： 主要依赖于大型的“同步加速器”。电子在高能状态下沿着圆形轨道运动，产生的X射线是连续的、多波长的。为了得到特定波长的X射线，需要通过一个叫“单色器”的装置来挑选出我们需要的波长。这个过程就像从一个色彩斑斓的光谱里，只挑出你想要的那一抹颜色。
X射线特性：
亮度（Flux）： 相对比较稳定，但不是无限的强。虽然非常高，但与自由电子激光相比，还是有数量级的差距。
相干性（Coherence）： 同步辐射的相干性也在不断提高，但相比自由电子激光，仍然有不足。相干性是指X射线的波前是一致的，越高的相干性越有利于更清晰的衍射图像。
脉冲宽度： 传统同步辐射光源是连续发射的（或者说脉冲非常短，但通常我们用连续波长去测量）。
新型X射线衍射（自由电子激光 FEL）： 这就像是搬出了一门超级巨炮，其能量和穿透力都是前所未有的。
光源： 使用的是“自由电子激光器”。这个设备更为庞大和复杂，它让高能电子在特殊的磁场装置（称为“波荡器”）中“摇摆”，然后产生出极端明亮、高相干的X射线激光。它产生的X射线是特定波长的，而且是脉冲式的，单个脉冲的能量非常非常高。
X射线特性：
亮度（Flux）： 极高！是同步辐射光源亮度的成千上万倍，甚至是百万倍。这意味着即使是很小的蛋白质晶体，也能产生足够强的衍射信号。
相干性（Coherence）： 极高！这是自由电子激光最大的优势之一。高相干性的X射线能够提供更精细的衍射信息。
脉冲宽度： 非常短！通常在飞秒（10⁻¹⁵秒）级别。这意味着我们可以在蛋白质分子被X射线破坏之前，就捕捉到它的衍射图像。
基于这些核心区别，带来的具体应用上的优势和不同之处就非常多了：
1. 样品需求量和质量的改变（最小的样品，最快的速度）：
传统： 需要相对较大（微米级甚至更大）且质量优良的蛋白质晶体。而且晶体需要足够稳定，能承受一定剂量的X射线照射。对于那些难以结晶的蛋白质，或者只能长出很小晶体的蛋白质，传统方法就显得力不从心了。
自由电子激光： 这是它最革命性的地方。由于X射线的亮度极高，即使是纳米级（比头发丝直径还小得多）的微小晶体，甚至单个蛋白质分子，也能产生可检测的衍射信号。更厉害的是，它极短的脉冲宽度，可以在X射线“杀死”蛋白质结构之前就完成数据采集。这种技术被称为“粉末衍射成像”（Serial Femtosecond Crystallography SFC）。你可以想象，你不是等一堆东西慢慢发光，而是用一束极强的光快速照亮它们，然后立刻拍照，即使它们被照亮后就灰飞烟灭了。
2. 动力学研究的能力（捕捉“瞬间”）：
传统： 主要用于解析蛋白质的静态结构。虽然可以通过改变实验条件（如温度、pH值、底物浓度）来比较不同状态下的结构，但对于非常快速的分子动态过程，例如酶催化循环中的中间状态，很难捕捉到。
自由电子激光： 由于其极短的脉冲宽度和高亮度，可以实现“泵浦探测”（pumpprobe）实验。你可以用一个激光脉冲“泵浦”（激发）蛋白质的反应，然后用另一束X射线脉冲在不同的极短时间点“探测”蛋白质的结构变化。这就如同用超高速摄像机记录下蛋白质分子在发生化学反应时，每一个毫秒（甚至更短）瞬间的姿态。这为理解蛋白质的功能机制提供了前所未有的手段。
3. 数据采集方式的转变（从“固定不动”到“流水线”）：
传统： 将一个或几个质量优良的晶体固定在衍射仪上进行测量。需要仔细地选择晶体的角度，采集不同角度的衍射数据。
自由电子激光： 通常采用“连续流”的方式。将大量微小晶体悬浮在液体中，以一种类似喷墨打印的方式，将这些晶体一颗一颗地“射”入X射线束中，进行衍射测量，然后立即丢弃（或者说，测量完就“牺牲”了）。通过测量海量的单个晶体衍射数据，然后将这些数据按照它们各自的衍射方向进行“拼接”和组合，最终重构出完整的蛋白质结构。这就像是拍摄无数张单个士兵的站姿照片，然后把它们按照部队的队列顺序重新排列起来一样。
4. 技术挑战和成本：
传统： 同步辐射设施是大型的、世界级的科学研究中心，需要高昂的建设和运行成本。但一旦建好，使用成本相对可控，而且技术非常成熟，操作相对规范。
自由电子激光： 是最新的技术前沿，设施更为庞大、复杂，造价和运行成本极其高昂，而且需要极高的技术水平来操作。目前，能够提供X射线自由电子激光光源的实验室屈指可数，而且它们的使用通常也需要经过严格的提案评审。
总结一下，新型X射线衍射（基于自由电子激光）的革命性在于：
极低的样品需求： 使得研究那些难以结晶或只能获得微小晶体的蛋白质成为可能。
极高的分辨率潜力： 得益于X射线的亮度和相干性。
时间分辨率的突破： 能够实现对蛋白质分子动态过程的实时（或接近实时）观测。
可以说，自由电子激光X射线衍射技术，正在打开蛋白质结构研究的新篇章，尤其是在理解生命活动的分子机制方面，具有不可估量的价值。它不是要取代传统方法，而是作为一种强大的补充和延伸，让科学家们能够触及以前无法企及的研究领域。
当然，这里面使用的术语，“衍射测定蛋白质结构”本身就包含了很多物理和化学的原理，比如X射线与电子云的相互作用产生散射，散射出来的X射线以特定的角度传播，这些传播的X射线之间相互干涉，形成我们看到的衍射图样。衍射图样中包含的关于蛋白质内部原子排列的信息，需要通过复杂的数学算法（傅里叶变换）才能解析出来。而自由电子激光之所以能带来“新型”，很大程度上就是它提供的X射线“原材料”在“质量”上实现了质的飞跃，让解析过程中的一些“瓶颈”被打破了。
网友意见
有些回答说X-射线激光是因为"射线强度高"就能"得到好的衍射图样"这个结论是怎么来的... 稍微了解一些衍射的物理常识也知道传统X-射线衍射中, 提升射线强度也很容易的. X-射线激光之所以牛逼, 绝对不是因为它的强度高.
基本物理背景知识:
- X-射线衍射之所以能测定晶体结构是利用了晶体结构的周期性. 当晶体结构有周期性时, X-射线在晶体表面和内部发生干涉. 根据干涉图样, 我们可以反推出晶体的周期结构.
- 之所以用X-射线不能用可见光是因为X-射线的波长和晶体中一个重复的周期结构的大小相当, 用长波长的光看不到比波长更短的尺度上的结构.
- 当一个晶体中重复的周期结构越多, 干涉效果越强, 衍射图样越清晰. 因此传统X-射线衍射测定蛋白质结构, 需要尽可能将蛋白质结成大的单晶. 这样重复的周期结构多, X-射线的强度不需要很大也能得到很不错的衍射谱.
- 在测定蛋白质结构时, X-射线的强度不能太大. 因为X-射线的能量是很高的(回忆有机化学中的很多牛逼的反应的条件是"光照"), 强度太大会使其结构很快就损坏, 来不及得到完整的衍射图样.
因此对于结构生物学家来说, 长一个又大又好的蛋白质单晶是其最重要, 也是最困难的工作.
但是对于有一些蛋白, 比如膜蛋白, 很难做出很好的单晶. 通常一个膜蛋白的单晶中也只有300多个重复的结构(在一般的金属等固体中这个数量至少要多几百万倍). 为了得到可以分辨的衍射图样, 必须加很大的X-射线强度. 但是强度一大, 这些蛋白质的结构都损坏了, 得不到完整的衍射谱, 所以很长一段时间, 这种膜蛋白的结构很难用X-射线衍射测量.
不过物理学家们是很厉害的. 他们发明了一个叫"激光"的东西. 自由电子通过相干的同步辐射, 可以制造出时域宽度为飞秒(秒)级别的X-射线激光. (感谢
@Wang Erdong指正错误. ) 将这种高强度的高速激光打在蛋白质上, 可以在蛋白质结构损坏之前就得到大量可用的衍射图样, 从而测定蛋白质的结构. 这项工作最早是在2010年由德国的实验组完成的:
Femtosecond X-ray protein nanocrystallography : Nature : Nature Publishing Group.
上面的工作测定的是已知结构的蛋白质. 第一次测定未知结构蛋白质完成于2013年:
http://www. nature.com/nature/journ al/v505/n7482/full/nature12773.html事实上, 飞秒激光很早就应用在了化学中. 1999年的诺贝尔化学奖就发给了利用飞秒激光研究化学反应过渡态的埃及化学家 Zewail. 这个技术之所以到最近才得以应用在生物上主要在于其是X-射线激光. 我们常见的激光都在可见光区, 利用的是原子中电子在不同能级上受激辐射所发出的光子. 但这个光子的能量和X-射线的能量相比实在太低了. 为了实现X-射线激光, 必须采用全新的方式产生激光, 即所谓
自由电子激光. 这种激光器制造困难, 成本极高. 全世界也只有几十台. (好像上面提到的实验的想法是在德国汉堡的 FLASH 自由电子激光器得到验证, 但 FLASH 的激光波长不够短. 实际实验似乎是在美国 Stanford 的
SLAC國家加速器實驗室完成的. )
下图是位于荷兰的 FELIX 自由电子激光器:
与一个典型的在可见光区的飞秒激光器相比:
完全不在一个数量级上.
当然现在做结构生物学的测定的手段也很多样, 不止X-射线激光一种. 冷冻电镜也是一个最近发展出的很强大的手段:
为什么冷冻电镜 (Cryo-EM) 去年突然火了？是有什么技术突破吗？类似的话题
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