问题

诊断乳腺癌有哪些新的方法?

回答
乳腺癌的早期诊断对于提高治疗效果、改善患者预后至关重要。近年来,随着医学技术的飞速发展,越来越多的创新诊断方法涌现,为乳腺癌的早期发现和精准诊断提供了更有力的武器。以下是一些令人兴奋的新方法,它们正逐步改变我们诊断乳腺癌的方式:

1. 液体活检(Liquid Biopsy):捕捉癌细胞的“蛛丝马迹”

这绝对是近年来最令人瞩目的诊断技术之一。传统的乳腺癌诊断往往需要通过手术获取组织样本(活检),这既有创伤,也并非总是能找到最具代表性的癌细胞。液体活检则另辟蹊径,它通过分析患者的血液、尿液、唾液甚至乳汁等体液,来寻找与癌症相关的生物标志物。

循环肿瘤细胞 (CTCs): 这是最常被研究的液体活检标志物。当肿瘤发生时,一小部分癌细胞会脱落并进入血液循环。通过专门的技术(如基因测序、免疫标记等),我们可以从血液中分离并分析这些CTCs。CTCs的存在和数量可以提示癌症的存在,甚至可以反映肿瘤的侵袭性和转移倾向。研究人员还在探索如何通过分析CTCs的基因突变信息来指导个体化治疗。
循环肿瘤DNA (ctDNA): 肿瘤细胞在死亡和凋亡过程中会将DNA释放到血液中,形成ctDNA。ctDNA携带了肿瘤的基因突变信息,这使得我们能够通过基因测序来检测这些突变。即使是微小的肿瘤,也可能释放ctDNA。ctDNA检测的优势在于其灵敏度高,能够检测到早期癌症或癌前病变,并且可以帮助监测治疗反应和早期发现复发。
外泌体 (Exosomes): 这是由细胞释放的微小囊泡,其中包含蛋白质、RNA和DNA等分子。肿瘤细胞释放的外泌体携带了肿瘤的特异性信息,可以通过检测外泌体中的特定标志物来诊断乳腺癌。相较于ctDNA,外泌体可能更能反映肿瘤的真实情况,因为它们是活细胞释放的,保存了更多生物学信息。

液体活检的优势:

微创或无创: 只需要抽血或采集其他体液,避免了手术活检的痛苦和风险。
早期发现: 有潜力在影像学检查甚至临床症状出现之前检测到癌症。
全身监测: 可以提供全身信息,有助于发现远处转移。
指导治疗: 通过分析基因突变信息,可以为患者选择最有效的靶向药物。
监测复发: 可以持续监测癌症是否复发,为及时干预提供机会。

挑战:

尽管前景广阔,液体活检仍处于发展阶段。其灵敏度和特异性仍在不断优化,标准化检测方法和结果解读也需要进一步完善。

2. 人工智能(AI)与机器学习在影像学诊断中的应用:医生的“超级助手”

人工智能,特别是深度学习算法,正在以前所未有的方式赋能乳腺影像学诊断,如乳腺X线摄影(Mammography)、乳腺超声(Ultrasound)和乳腺磁共振成像(MRI)。

AI辅助判读: AI模型可以被训练来识别影像中的微小病灶、钙化灶、不规则阴影等可能预示癌症的特征。它们能够比人眼更快速、更精准地检测出细微的异常,并为放射科医生提供标记和提示,帮助他们关注可疑区域,减少漏诊和误诊。
病灶分类与鉴别: AI还可以帮助区分良性病变和恶性病灶,甚至可以预测病灶的良恶性概率,从而减少不必要的重复检查和活检。
风险评估: 通过分析影像特征、病史、遗传信息等多方面数据,AI可以更准确地评估个体患乳腺癌的风险,从而制定个性化的筛查计划。
影像质量提升: AI还可以用于图像后处理,提高影像的清晰度和对比度,使病灶更易于识别。

优势:

提高效率: 缩短影像判读时间,增加筛查能力。
提升准确性: 降低漏诊率和误诊率,尤其对于细微病灶的检测。
标准化判读: 减少不同医生之间判读的差异性。
预测未来风险: 为早期干预和预防提供依据。

挑战:

AI模型的训练需要大量高质量的数据,模型的“黑箱”问题以及如何解释AI的诊断依据也是需要解决的课题。

3. 新型影像技术:更清晰、更深入的“透视”

除了AI的应用,一些新型影像技术本身也在不断进步,为乳腺癌诊断带来新视角。

断层合成乳腺X线摄影 (3D Mammography / Tomosynthesis): 这是一种在传统2D乳腺X线摄影基础上发展的技术,它能够拍摄一系列低剂量X线图像,然后通过计算机重建为三维图像。这就像把乳腺“切片”来看一样,能够有效解决传统2D钼靶可能存在的组织重叠问题,更清晰地显示微小病灶,提高对致密型乳腺(年轻女性和部分亚洲女性乳腺特点)的诊断敏感性。
高场强乳腺MRI: 随着磁场强度的提升和序列的优化,乳腺MRI能够提供更丰富、更精细的组织信息,对于检测早期和隐匿性乳腺癌、评估肿瘤大小、范围以及与周围组织的浸润关系具有重要价值,尤其适用于高危人群筛查或术前评估。
光声成像 (Photoacoustic Imaging, PAI): 这是一种结合了光学和超声成像的技术。当特定波长的激光脉冲照射到组织时,吸收了激光能量的组织会发生热膨胀,产生声波,这些声波可以通过超声探头检测到。由于癌变组织通常血管更丰富且血红蛋白含量较高,对特定波长的光吸收更强,因此能够产生更强的声信号。光声成像在检测早期微小病灶、区分良恶性病变方面展现出潜力。
多光谱或高光谱成像: 利用不同波长光在组织中的吸收和散射差异,这些技术可以捕捉到比传统黑白影像更丰富的光学信息,从而识别出组织的光学特征变化,辅助诊断。

优势:

更清晰的图像: 减少组织重叠,提高病灶检出率。
更丰富的信息: 提供更多关于组织生物化学和物理特性的信息。
潜在的无辐射诊断: 部分新技术可能减少或避免X线辐射。

挑战:

部分新型影像技术尚处于研究和临床验证阶段,其普及度、成本和标准化仍需进一步发展。

4. 生物标志物检测与基因检测:从分子层面探寻真相

除了CTCs和ctDNA,还有一系列其他生物标志物和基因检测方法在乳腺癌诊断中发挥作用。

肿瘤相关抗原检测: 如CA153、CEA等肿瘤标志物,虽然它们在早期诊断中的敏感性和特异性有限,但联合其他检测方法,或用于监测治疗反应和复发,仍然具有一定的临床价值。
基因突变检测:
遗传性基因检测: 检测BRCA1、BRCA2、TP53等与遗传性乳腺癌风险相关的基因突变。对于有家族史或早期发病的患者,这项检测可以帮助评估其患癌风险,并为采取预防措施或早期筛查提供依据。
体细胞基因检测: 通过对肿瘤组织或ctDNA进行基因测序,发现肿瘤细胞特有的基因突变。这些突变可能与肿瘤的生长、转移以及对某些治疗方法的敏感性相关,从而指导个体化靶向治疗或免疫治疗。
miRNA(微小RNA)检测: miRNAs是一类小的非编码RNA分子,参与调控基因表达。它们在肿瘤发生发展过程中起着重要作用,并且在体液中相对稳定。检测血液或组织中miRNA的表达谱变化,有可能成为一种新的早期诊断和预后评估手段。

优势:

分子水平的诊断: 提供更深入的疾病机制信息。
指导精准治疗: 为患者选择最适合的药物。
评估遗传风险: 帮助个体化预防和管理。

挑战:

基因检测结果的解读、多基因协同作用的评估以及不同检测平台的标准化是关键的挑战。

5. 新型活检技术:更精准的样本获取

即使有了液体活检,组织活检仍然是确诊的金标准。而新的活检技术则在提高样本质量和准确性方面做出了贡献。

真空辅助活检 (VAB): 使用负压装置辅助粗针穿刺,一次可以获取比传统粗针活检更多的组织样本,尤其适用于微小钙化灶的活检,能够提高病理诊断的准确性。
超声引导下的微创活检: 结合实时超声影像,能够更精准地定位病灶并进行穿刺活检,尤其适用于超声下可见的囊性或实性病变。

总结:

诊断乳腺癌的新方法正在不断涌现,它们或从分子层面探寻早期信号,或通过更先进的影像技术洞察病灶细节,或借助人工智能提升诊断效率和准确性。这些技术的结合与发展,正逐步实现乳腺癌的“早发现、早诊断、早治疗”的目标,为广大女性带来更健康、更有希望的未来。然而,任何新技术在走向临床应用的过程中,都需要经过严格的临床验证,以确保其安全性和有效性。我们有理由相信,未来的乳腺癌诊断将更加精准、高效,更加以患者为中心。

网友意见

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这是一篇纯科普内容,主要是自己之前研究癌症的时候学习的内容总结,也会有最前沿的诊断思路。

在读博的时候由于从事生物信息学研究,所以用最常见的乳腺癌来练手熟悉组学研究(主要是基因组学和转录组学)。而乳腺癌的诊断可以说是入门的基础,因为这涉及到了生物信息学分析中的前置条件划分问题。借此机会,我从头到尾地学习了乳腺癌的诊断问题。因此,这部分内容算是一点个人的知识心得。

本文稍长,列了个简单的提纲,各位可以酌情食用:

一、乳腺癌简介
二、乳腺癌的诊断
三、乳腺癌诊断的前沿技术

一、乳腺癌,女性第一高发的癌症。

癌症,对于很多人来说,是一种非常可怕的疾病,这种不受控制无限增殖的恶性肿瘤最后会导致人的死亡,且目前依然缺乏全面有效的根治办法,因此很多人谈癌色变。

不过,对于女同胞来说,可能最让人担心的就是乳腺癌了,以我国为例,根据发表在顶级期刊CA Cancer J Clin上的数据,尽管总体上我国高发的前三癌症是肺癌、胃癌和食管癌,但是如果单独把女性拎出来看,女性中第一高发的癌症是乳腺癌[1]。

而这一情形,在全球范围内也是如此,根据世界卫生组织报告统计,乳腺癌是全球女性中第一高发的癌症[2]。

不过乳腺癌总体上可以早发现早治疗。研究数据显示[1] ,乳腺癌导致的死亡近些年来呈现了一定的改观,其中的一个重要原因,在于乳腺癌诊断技术的改进和筛查的普及。

二、乳腺癌的诊断

诊断是应对乳腺癌的第一步。早诊断也是降低乳腺癌疾病危害的最佳途径之一。


1,临床诊断

临床医生的评估和体格检测是乳腺癌诊断的第一道关口。

除了因症状及时就医外,适龄女性朋友还应定期就诊,进行乳腺癌的定期筛查。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2019版》[3]中指出:我国女性乳腺癌的发病高峰年龄为45~54岁,建议普通人乳腺癌筛查的起始年龄为40岁。乳腺癌高危人群可将筛查起始年龄提前到40岁以前。

不过,仅靠临床的体检并不能确定乳腺癌。且对医生经验依赖很高,存在漏诊风险,这个时候,就需要使用常见的影像学检测了。

2,影像学检测

乳腺的影像学检查一般常见的有三种,分别是钼靶、超声和核磁共振MRI这三者都是非侵入性的。三种检查各有其特点,优势互补,不能完全相互替代。

乳腺钼靶的检测原理是乳腺的“夹板拍片”,将乳腺放置于两块特制的平板中,压紧后用x光进行摄片[4]。钼靶的灵敏度非常高,可以发现乳腺癌的微小病灶和隐匿性病灶,且不受年龄、体型限制,因此成为最常用的乳腺癌检测办法,也是国际上广泛认可的乳腺癌筛查手段。

不过由于钼靶有一定的辐射,检测的时候需要挤压乳腺,此外对于乳腺较小的情况,检测存在一定的操作难度,因此超声就成为了一种重要的策略。

超声检测是利用超声的回声强弱来形成乳房的影像结构从而分析其病变。相比于钼靶,超声检测没有辐射,且不挤压乳房,对于乳房本身的结构分析也较为友好[5]。对于乳腺腺体相对致密的中国女性群体,单纯钼靶评估效果欠佳,乳腺超声尤为重要。

近年来,磁共振成像技术MRI也越来越多地应用于乳腺癌的诊断 [6]。MRI对于鉴别乳腺癌病变具有更高的敏感性,且检测视野更大,能够对病灶和周围结构进行区分,避免多灶性病变遗漏。但是MRI检测价格相对昂贵,且对钙化不敏感。

目前,乳腺癌的诊断,主要依赖上述三种技术手段。其中,钼靶对钙化敏感,超声无辐射,MRI敏感性高。

针对上述检查,放射科医师协会达成共识,制定了BI-RADS分级[7],也就是通常报告单中会看到的几级推荐,是指导医生临床决策的重要指标。具体如下:

一般情况下,1级表示安全,2、3级需要定期随访,而到了4级及以上,就需要进一步就诊治疗了。

3、病理检测

上述影像学检查,本质上依然是一种间接的证据,而诊断乳腺癌的金标准是病理检测。乳腺癌的病理检测主要是检测病理组织,获取的方法主要是穿刺或者手术活检,所以病理检测是一种侵入型的诊断方式。

病理诊断报告中包括一系列分子病理指标。其中,最重要的分子病理指标是激素受体 ( HR ) 和人表皮生长因子受体2 ( HER2 ) 。 HR代表激素受体,包括雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR),只要其中一个检测到,就称之为激素受体阳性(HR+)。HER2是人类表皮生长因子受体2,和乳腺癌的侵袭性有关。

根据HR和HER2的阴性、阳性,乳腺癌可以分为4种分子分型,如下图所示。其中HR+/HER2-是最常见的乳腺癌类型,占据了乳腺癌新发病例的68%[8]。

除了上述指标,还有一个常见的病理指标Ki-67[9],这是细胞复制周期中的核抗原,主要出现在细胞的G1,S,G2和M期,Ki-67的阳性率越高,肿瘤增殖越快,恶性程度越高。

参考HR、HER2和Ki-67,还可以把乳腺癌分为:Luminal (管腔)A型,Luminal B型,HER2过表达型(HR-/HER2+)和三阴型(HR-/HER2-)。如果HR+/HER2-, 且Ki-67低表达,称之为Luminal A型(HR+/HER2-);而如果HR+/HER2-且Ki-67高表达(或PR低表达),或HR+/HER2+(即三阳型),则为Luminal B型。

综合上述临床、影像、病理检查,可以评估肿瘤的分期情况,常见的比如TNM分期系统[10],这套系统已经有近80年的历史,目前已经是全球临床医生和科学工作者公认的恶性肿瘤的分期标准办法。TNM分期是一套较为完整的系统,第一个t表示tumor,用于指示肿瘤原发灶的情况,按严重程度分为1-4类。n是表示淋巴结node,用于描述淋巴结受累程度和范围,分为1-3类。而最后一个m是指转移metastasis,用于描述乳腺癌的转移情况,0表示无远处转移,1表示远处转移。

于是,T、N、M这三个指标组合起来,就可以划定出乳腺癌的分期,比如I期是早期乳腺癌,IV期是晚期转移性乳腺癌。根据分期,可以很好地预估治疗效果和复发风险,分期越早,治疗效果越好,复发风险越低。

第三部分:乳腺癌诊断的前沿技术

近些年来,随着科学技术的进步,新的乳腺癌检测技术也在探索中,比如我当年研究乳腺癌的目的就是试图寻找新的检测办法,即基于生物标记物的乳腺癌检测。

典型的是多组学的研究,尤其是血液组学检测[10]。 血液生化是每个人体检的基本组成,而血液更容易获取,因此这给乳腺癌的检测提供了新的思路。在乳腺癌早期,血液中往往已经呈现了一些变化,而这些变化,可以比病理变化更早的提示乳腺癌的发生。比如血液游离DNA(cell free DNA)可以在一定程度上对乳腺癌有预示作用。其原理如下图所示,在于乳腺癌发展和治疗过程中本身也会伴随着部分肿瘤细胞的死亡,这些死亡肿瘤会释放出微量变异DNA,通过高通量测序可以检测到这些微量的DNA,从而可以为乳腺癌的检测、治疗和追踪提供参考[11]。


不过,这些技术目前还处于研发过程,标准化和认可还需要时间。

但是我相信,随着时间的推进,乳腺癌的检测和诊断会越来越精准和高效。

1 Chen W , Zheng R , Baade P D , et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2).

2 Wild, C. P., E. Weiderpass, and B. W. Stewart. "World cancer report: cancer research for cancer prevention." Lyon: International Agency for Research on Cancer (2020).

3 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组, and 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组. "复发/转移性乳腺癌标志物临床应用专家共识 (2019 年版)." 中国癌症防治杂志 11.5 (2019): 363-374.

4 Tucker, Douglas M . Molybdenum target x-ray spectra: a semiempirical model.[J]. Medical Physics, 1991, 18(3):402-407.

5 Athanasiou A , Tardivon A , Ollivier L , et al. How to optimize breast ultrasound.[J]. European Journal of Radiology, 2009, 69(1):6-13.

6 Turnbull, Lindsay, Brown, et al. Comparative effectiveness of MRI in breast cancer (COMICE) trial: a randomised controlled trial.[J]. Lancet, 2010.

7 Liberman L , Menell J H . Breast imaging reporting and data system (BI-RADS)[J]. Radiol Clin North Am, 2002, 40(3):409-430.

8 seer.cancer.gov/statfac

9 Scholzen T , Gerdes J . The Ki-67 protein: from the known and the unknown.[J]. Journal of Cellular Physiology, 2000, 182.

10 Wittekind C , Oberschmid B . TNM classification of malignant tumors 2010[J]. Der Pathologe, 2010, 31(5):333-338.

11 Miao Y , Fan Y , Zhang L , et al. Clinical value of plasma cfDNA concentration and integrity in breast cancer patients[J]. Cellular & Molecular Biology, 2019, 65(6):64-72.



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