问题

为什么人体的肝在右侧,胃在左侧,脾在更左?

回答
人体内脏器官的相对位置,例如肝脏位于右侧,胃在左侧,脾脏在更左侧,这并非是随机的,而是在胚胎发育过程中,一系列复杂的基因调控和物理相互作用的结果,最终形成了我们熟悉的身体结构。

要详细解释这个问题,我们需要从胚胎发育的早期阶段开始,特别是器官的左右不对称性(Chirality)是如何产生的。

1. 胚胎发育的早期:原条形成与不对称性的起源

在受精卵发育的早期,会形成一个称为原条(Primitive Streak)的结构。原条是胚胎发育中最重要的结构之一,它标志着胚胎的三个胚层——外胚层(ectoderm)、中胚层(mesoderm)和内胚层(endoderm)——的形成。

然而,更重要的是,原条的形成本身就伴随着第一次不对称性。虽然早期胚胎在宏观上看起来是相对对称的,但在这个微观的细胞层面上,就已经存在了左右不对称的信号。

2. 细胞纤毛:左右不对称性的“信使”

左右不对称性的起源与一种被称为纤毛(Cilia)的细胞器密切相关。在原条的内胚层一侧(通常是后上方),有一排特殊的细胞,它们拥有单侧朝向的纤毛,被称为节点纤毛(Node Cilia)。

这些节点纤毛以一种逆时针的方向旋转。这种旋转会产生左向的液体流动。想象一下,在一个池塘边上,你用桨顺时针划水,水会向外围流。节点纤毛的逆时针旋转,就在胚胎的左侧区域制造了一种特定的化学信号梯度。

3. 生长因子和信号传导:左右“分工”的启动者

左向的液体流动会将一些重要的生长因子和信号分子(例如Nodal)集中到胚胎的左侧。这些信号分子会在左侧区域激活特定的基因,从而启动左侧特异性的发育程序。

例如:

Leftrightb (LRR) 基因家族:这些基因在胚胎发育中扮演着至关重要的角色,它们被左右不对称性信号激活,并调控着内脏器官的定位。
Pitx2 基因:这是LRR家族中一个非常重要的基因,它被认为是左右不对称性的“主控者”之一。一旦Pitx2在左侧被激活,它就会启动一系列下游基因的表达,这些基因最终会影响心血管系统、消化系统等器官的形成和定位。

4. 内脏器官的形成与定位

当我们把目光聚焦到肝脏、胃和脾脏,它们的形成和最终位置同样受到这些不对称性信号的影响:

a) 肝脏 (Liver)

来源: 肝脏主要起源于内胚层。
发育过程: 在胚胎发育的早期,消化道的前体(包括前肠)开始形成。消化道会向腹腔内向右突出形成一个称为肝憩室(Hepatic Diverticulum)的芽。
定位原因: 这个向右突出的过程,很大程度上受到不对称性信号的调控。在右侧,一些特殊的信号通路(可能与Pitx2的调控有关)会引导肝脏的前体向右侧生长和分化。同时,来自周围结构的物理支撑和牵拉力也可能影响肝脏的最终位置。尽管肝脏在腹腔内的占据了右上腹的大部分空间,但它并非完全在右侧。它横跨腹部的中线,但其绝大部分体积位于右侧。

b) 胃 (Stomach)

来源: 胃也主要起源于内胚层的前肠。
发育过程: 胃在胚胎发育中经历了一个复杂的旋转过程。最初,胃的前体是位于身体中线相对对称的位置。然而,在胚胎发育的中期,受到左侧信号的驱动,胃会发生一个大约90度的顺时针旋转(从胚胎的视角来看,是腹侧向前,背侧向后)。
定位原因: 这种旋转使得胃的入口(贲门)转向左侧,出口(幽门)转向右侧,最终将胃固定在腹腔的左上方。这个旋转过程受到多种基因和信号分子的调控,其中不对称性信号是关键的启动者。

c) 脾脏 (Spleen)

来源: 脾脏起源于中胚层,具体来说是肠系膜的一部分。
发育过程: 脾脏的形成和定位与胃的发育紧密相关。随着胃的旋转,其背侧肠系膜会向左侧移动,并逐渐形成一个称为脾脏的芽(Splenic Bud)。
定位原因: 脾脏的形成和移动受到与胃相同的左右不对称性信号的调控。由于它附着在向左侧移动的胃的背侧,因此它最终被定位在胃的左后方,即左上腹的深处。

总结:不对称信号的层层传递与整合

概括来说,人体的左右不对称性起源于胚胎早期节点纤毛的旋转,产生的左右化学信号梯度。这些信号激活了特定的基因(如Pitx2),这些基因进而调控了内脏器官发育过程中的形状、大小、旋转和迁移。

肝脏的右移是由于右侧特异性信号通路引导其前体向右侧突出和生长。
胃的左移是通过一个复杂的顺时针旋转实现的,这个旋转过程由左侧信号启动。
脾脏的左移是伴随胃的旋转,附着于其背侧肠系膜的组织向左侧移动并形成脾脏。

所以,肝脏在右侧,胃在左侧,脾脏在更左侧,是胚胎发育过程中一系列精密调控和物理运动的最终结果,而这一切的根源在于胚胎早期微妙的左右不对称性信号。这种不对称性并非孤立的现象,它贯穿了从分子到细胞再到器官的多个层级,确保了我们身体内部器官的有序和功能性的排列。

网友意见

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绝大多数人的内脏器官都是心脏、胃、脾在左侧,肝脏在右侧,狭长的胰脏紧贴着脊柱在居中偏左的位置:

但有些人的内脏则不一定按照这个规律生长,他们的内脏器官可能完全和绝大多数人位置相反,如同镜像一般,所以因而得名镜像人(Mirro people),最早发现这一现象的人是意大利外科医生、解剖学家马可·塞维里诺(Marco Severino),当时是1643年。而直到1788年,伦敦亨特利安医学院(Hunterian School of Medicine)的马修·贝利(Matthew Baillie)才首先对这一现象进行系统性描述,并用拉丁文将其命名为Situs inversus(内脏异位)。

那么为什么绝大多数人的内脏会按照一定的规律生长在固定的位置呢?

“镜像人”的发生概率大约为1/1-5万活产儿,所以还是非常罕见的。所以一定是某种固定的机制引导人类胚胎的内脏器官按照固定的规律排列于体腔之内。

那么我们不妨从胚胎最早出现“内脏”时说起

胚胎最初的形态类似于一张饼,虽然非常简单,只有多层结构,即胚层。随着外胚层拉着中胚层向内侧卷起,黄色的卵黄囊被一同卷入蓝色的腔体内。

从这时起,胚胎就从“烧饼”变成了“肉卷”,“卷”以内的就是最初的内脏了。这个时候大家可以看到,所谓的内脏非常简单,体腔内部是相对非常宽敞的。从侧面看是这样的:

这跟黄色的管子未来将会发展成消化系统和呼吸系统(是的,肺也是这根管子上长出来的)。

我们从正面看一下这根管子:

随着胚胎的继续发育,不仅这根管子会不断延长,这跟管子上密布着的各种Bud(芽),如肝、胰的芽未来会萌发成巨大的消化腺——肝脏和胰腺,用于分泌消化蛋白质和脂肪的酶。所以体腔里面曾经非常充裕的空间会逐渐变得拥挤不堪。

为了安置好这些逐渐增大的器官,就一定要按照规律进行排列,比如一些大号的消化腺和膨大的胃就要往边上靠一靠,不断延长的管子要盘起来节省空间。

既然是为了充分利用空间,那么这些大号器官(尤其是胃、肝)完全可以随机排列嘛,为啥一定是胃右而肝左呢?甚至来自于中胚层的脾脏也要在体腔内靠左排而不是靠右呢?

“大风刮过去”的内脏

我们常把看似凭空出现的东西说成“大风刮来的”,其实内脏的这种规律排列,也是“大风”刮过去的。

1933年英国作者Kartagener报道了一些特殊的患者,他发现这些病人非常特殊,同时患有鼻窦炎、支气管扩张、不育和内脏异位这些似乎完全不相关的疾病。并用自己的名字将其命名为Kartagener综合征[1]。至于为什么这些病人会同时患有这些完全不相干的疾病,Kartagener本人也是百思不得其解。

1976年,Pedersen在《nature》上发表了一项重要的研究,揭开了Kartagener综合征神秘面纱的一角。他发现问题出现在纤毛上! [2]

什么是纤毛呢?

简言之,细胞上一些细小的“毛”就是纤毛(Cilium)。比如呼吸道上皮细胞表面的纤毛,通过定向摆动帮我们把呼吸道内壁上的粘液、脏污向口腔拨动,以维持呼吸系统的健康和清洁。如果长期吸烟,烟气可能会影响到纤毛系统,这种呼吸系统的自净机制就损伤了,患者可能要经常咳嗽才能排出痰液。久而久之可能引起支气管扩张。

同样的,鼻粘膜表面也有一些细胞具有纤毛,帮助我们把脏东西排出去。如果没有鼻粘膜纤毛,脏东西堵塞在鼻窦中就可能诱发鼻窦炎。事实上,精子也有纤毛——小尾巴。

如果一个人因为基因缺陷导致全身的纤毛都出了毛病,那他可不就会同时患上鼻窦炎、支气管扩张、不育么!

1976年,随着显微镜技术的进步,Pedersen终于发现这类患者的纤毛结构出了问题:

所以随着研究的深入,人们也开始将Kartagener综合征称为纤毛不动综合征(Immotile cilia syndrome)[3]

那么纤毛出了毛病会导致鼻窦炎、支气管扩张和不育好理解,为啥还会内脏异位呢?

因为胚胎体腔里面也有纤毛,他会定向转动产生体腔内部液体的涡流,把引导器官发育的蛋白质定向“刮到”一定的位置上,通过体腔内部引导蛋白的不均匀分布诱导器官往固定的方向生长。

所以Kartagener综合征患者在胚胎发育期间内脏器官的生长位置基本上是随机的,有可能和绝大多数正常人一样,也有可能是相反的。所以这类患者可能出现心脏位置、腹腔脏器位置正常和不正常的四种搭配组合。

so,

没想到吧,

内脏生长的规律,其实从根子上讲,和极其微小的纤毛有关。

参考

  1. ^ Kartagener M . Zur Pathogenese der Bronchiektasien. I. Mitteilung: Bronchiektasien bei Situs viscerum inversus[J]. Btr Klin Tuberk, 1933, 83.
  2. ^ Pedersen H , Mygind N . Absence of axonemal arms in nasal mucosa cilia in Kartagener's syndrome[J]. Nature, 1976, 262(5568):494.
  3. ^ Afzelius, B. A human syndrome caused by immotile cilia[J]. Science, 1976, 193(4250):317-319.

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