天使综合征，缺失型，全外显子(家系)基因检测，父母未发现致病基因，为什么小孩得病了?
您好，您提出的这个问题涉及到基因检测在遗传病诊断中的应用，以及一些复杂的情况，我会尽量详细地解答。
您提到“天使综合征，缺失型，全外显子(家系)基因检测，父母未发现致病基因，为什么小孩得病了？” 这是一个非常经典且常见的问题，核心在于 “为什么父母没有携带致病基因，孩子却患上了某种遗传性疾病”。针对您的情况，天使综合症（Angelman Syndrome）的“缺失型”是关键线索。
我们来一层一层地剖析这个问题：
1. 天使综合症（Angelman Syndrome）是什么？
首先，我们需要了解一下天使综合症。这是一种由基因缺陷引起的神经发育障碍。最常见的致病基因是位于15号染色体上的 UBE3A基因。这个基因在大脑中扮演着至关重要的角色，它负责产生一种名为E3泛素连接酶的蛋白质，这种蛋白质参与调控大脑中许多神经细胞的生长和功能。
天使综合症的典型症状包括：
严重的发育迟缓
智力障碍
语言障碍或完全无语
平衡和协调问题（行走不稳）
多动和易兴奋
快乐、常笑的特点（容易发笑，常伴随愉悦的表情）
特定的脑电图异常
癫痫发作（约占80%的患者）
2. “缺失型”是怎么回事？
“缺失型”是导致天使综合症最常见的原因，约占所有病例的7075%。这指的是在 父母一方（通常是母亲）的15号染色体上的UBE3A基因区域发生了缺失。
这里需要引入一个非常重要的概念：基因印记（Genomic Imprinting）。
基因印记 是一种表观遗传学现象，意思是说，同一个基因，在来自父亲和母亲的染色体上，其表达方式是不同的，即使它们编码的是相同的蛋白质。这就像一个“开关”，在来自某一方的基因上是“打开”的，而在来自另一方的基因上是“关闭”的。
在大多数组织中，UBE3A基因的表达是“双等位基因”的，也就是说，父母双方的UBE3A基因都能正常工作。
然而，在特定区域（包括控制UBE3A基因的区域），来自父亲的UBE3A基因是被“沉默”（关闭）的，而来自母亲的UBE3A基因是“活跃”（打开）的。 这种特定的印记模式是必需的，以确保我们大脑中的UBE3A基因能够正常表达。
所以，当孩子从母亲那里继承的15号染色体上的UBE3A基因区域发生缺失时，就意味着孩子失去了唯一一个能正常工作的UBE3A基因。而父亲那条染色体上的UBE3A基因，由于印记效应，本身就是不表达的，所以它也无法弥补母亲那条缺失基因带来的问题。 这就导致了UBE3A基因功能的丧失，从而引发了天使综合症。
3. 为什么父母未发现致病基因，但孩子却患病了？（关键点）
这正是基因印记和缺失型天使综合症最令人困惑，但又非常关键的地方。当您提到“父母未发现致病基因”，这通常意味着父母做了 常规的全外显子组测序（WES） 或者 家系基因检测，并且在检测报告中显示父母的UBE3A基因本身（编码蛋白质的部分）是正常的，没有突变。
然而，对于缺失型天使综合症，致病原因不是UBE3A基因本身的“突变”，而是 UBE3A基因所在区域的大段缺失。
让我们来解释一下：
全外显子组测序 (WES)：顾名思义，它主要检测的是基因编码蛋白质的区域（外显子），以及一些相邻的非编码区域。它擅长发现点突变、小片段的插入或缺失。
缺失型天使综合症的特点：它涉及的是 15号染色体上的一个较大区域的缺失，这个区域包含了UBE3A基因，但也可能包含它上游的、控制其表达的印记区域。这属于 染色体结构变异 的一种，而不是简单的基因点突变。
因此，父母的“全外显子组基因检测”可能没有检测到这个大片段的缺失，原因如下：
检测方法的局限性：传统的全外显子组测序技术对于检测 大的染色体缺失（特别是发生在非编码区域或跨越多个基因的区域） 的敏感度可能不如专门的染色体分析技术（如比较基因组杂交技术 array CGH 或 SNP array）。虽然现代WES技术在不断进步，能够发现一些大的拷贝数变异（CNV），但对于某些特定的、精细的缺失，可能仍有漏检的可能。
检测范围的限制：WES主要关注的是 外显子。如果缺失区域主要影响了UBE3A基因 上游的印记调控区域，而UBE3A基因编码区本身没有被破坏，那么WES就可能“放过”这个致病原因。
“父母未发现致病基因”的解读：这通常指的是在父母的DNA样本中， 没有发现UBE3A基因序列本身的致病性突变（如点突变或小插入/缺失）。这并不排除他们可能携带了UBE3A基因区域的大片段缺失（虽然这种概率很低，但并非绝对不可能，或者可能检测方法未能发现）。
4. 更深层次的可能性：新发突变（De Novo Mutation）或隐性携带（虽然天使综合症不属于典型的隐性遗传）
虽然缺失型天使综合症通常是由母亲传递的15号染色体区域缺失引起的，但也有一些其他可能性需要考虑，以解释为什么父母看起来正常：
新发缺失 (De Novo Deletion)：这是最常见的情况。孩子的15号染色体上的UBE3A基因区域的缺失是 在卵子或受精卵形成过程中新发生的。这意味着这个缺失在父母的体细胞中并不存在，而是只出现在孩子身上。所以父母的基因检测结果自然是正常的。这是最符合您描述情况的解释。
嵌合体 (Mosaicism)：虽然不常见，但理论上存在一种可能性，即父母中的一方（通常是母亲）可能存在 低水平的嵌合体。也就是说，他们的大部分细胞基因是正常的，但在生殖细胞（卵子）形成过程中，可能出现了一些细胞携带了这个缺失。但这种情况下，父母的体细胞基因检测可能仍然显示正常，或者只能在非常精密的检测中勉强发现极低的嵌合比例。这通常需要更复杂的家系分析。
复杂的印记障碍 (Imprinting Defects)：除了直接的缺失，天使综合症也可以由 其他影响15号染色体15q11.2q13区域印记的异常 引起，例如甲基化异常（imprinting defect）。在这些情况下，UBE3A基因可能存在，但其来自母亲的等位基因仍然被不恰当地沉默了。检测这种异常通常需要专门的甲基化分析。
综合起来，对于您的孩子，最可能的情况是：
孩子从母亲那里继承的15号染色体上的15q11.2q13区域（包含UBE3A基因）发生了大片段的新发缺失。
这种缺失是“新发的”（de novo），意味着它并非来自父母的遗传，而是在孩子发育早期随机发生的。因此，父母的基因检测（特别是专注于基因编码区的检测）无法发现这个问题。
父母的基因检测结果正常，是因为它们没有能够检测到这种大片段的染色体缺失，或者缺失是新发生的。
给您的一些建议和需要注意的地方：
1. 与医生和遗传咨询师详细沟通：请务必将您的基因检测报告以及所有疑问，详细地与负责您孩子诊断的医生或遗传咨询师沟通。他们能够根据具体的检测报告和孩子的临床表现，给出最专业的解释和下一步的建议。
2. 理解基因检测报告的局限性：不同的基因检测技术有不同的覆盖范围和分辨率。全外显子组测序（WES）是强大的工具，但它并非万能，尤其是在检测大片段染色体缺失方面。
3. 考虑更全面的检测：如果之前的检测未能明确原因，可能需要考虑进行更全面的染色体分析，例如 比较基因组杂交技术 (array CGH) 或 SNP array，这些技术专门用于检测染色体上的拷贝数变异，包括大的缺失和重复。此外，专门针对天使综合症的 甲基化分析 也是诊断的关键步骤之一，尤其是在排除了缺失或突变后。
4. 家系分析的重要性：家系基因检测很重要，它不仅能确认孩子的问题，也能帮助了解问题是否具有遗传性。如果父母的检测确实没有发现问题，那么“新发突变”的可能性就会大大增加。
希望这些详细的解释能够帮助您理解为什么会出现这种情况。这是一个复杂但也是遗传学中常见的现象，关键在于理解基因印记和不同基因检测技术的特点。
您提到“天使综合征，缺失型，全外显子(家系)基因检测，父母未发现致病基因，为什么小孩得病了？” 这是一个非常经典且常见的问题，核心在于 “为什么父母没有携带致病基因，孩子却患上了某种遗传性疾病”。针对您的情况，天使综合症（Angelman Syndrome）的“缺失型”是关键线索。
我们来一层一层地剖析这个问题：
1. 天使综合症（Angelman Syndrome）是什么？
首先，我们需要了解一下天使综合症。这是一种由基因缺陷引起的神经发育障碍。最常见的致病基因是位于15号染色体上的 UBE3A基因。这个基因在大脑中扮演着至关重要的角色，它负责产生一种名为E3泛素连接酶的蛋白质，这种蛋白质参与调控大脑中许多神经细胞的生长和功能。
天使综合症的典型症状包括：
严重的发育迟缓
智力障碍
语言障碍或完全无语
平衡和协调问题（行走不稳）
多动和易兴奋
快乐、常笑的特点（容易发笑，常伴随愉悦的表情）
特定的脑电图异常
癫痫发作（约占80%的患者）
2. “缺失型”是怎么回事？
“缺失型”是导致天使综合症最常见的原因，约占所有病例的7075%。这指的是在 父母一方（通常是母亲）的15号染色体上的UBE3A基因区域发生了缺失。
这里需要引入一个非常重要的概念：基因印记（Genomic Imprinting）。
基因印记 是一种表观遗传学现象，意思是说，同一个基因，在来自父亲和母亲的染色体上，其表达方式是不同的，即使它们编码的是相同的蛋白质。这就像一个“开关”，在来自某一方的基因上是“打开”的，而在来自另一方的基因上是“关闭”的。
在大多数组织中，UBE3A基因的表达是“双等位基因”的，也就是说，父母双方的UBE3A基因都能正常工作。
然而，在特定区域（包括控制UBE3A基因的区域），来自父亲的UBE3A基因是被“沉默”（关闭）的，而来自母亲的UBE3A基因是“活跃”（打开）的。 这种特定的印记模式是必需的，以确保我们大脑中的UBE3A基因能够正常表达。
所以，当孩子从母亲那里继承的15号染色体上的UBE3A基因区域发生缺失时，就意味着孩子失去了唯一一个能正常工作的UBE3A基因。而父亲那条染色体上的UBE3A基因，由于印记效应，本身就是不表达的，所以它也无法弥补母亲那条缺失基因带来的问题。 这就导致了UBE3A基因功能的丧失，从而引发了天使综合症。
3. 为什么父母未发现致病基因，但孩子却患病了？（关键点）
这正是基因印记和缺失型天使综合症最令人困惑，但又非常关键的地方。当您提到“父母未发现致病基因”，这通常意味着父母做了 常规的全外显子组测序（WES） 或者 家系基因检测，并且在检测报告中显示父母的UBE3A基因本身（编码蛋白质的部分）是正常的，没有突变。
然而，对于缺失型天使综合症，致病原因不是UBE3A基因本身的“突变”，而是 UBE3A基因所在区域的大段缺失。
让我们来解释一下：
全外显子组测序 (WES)：顾名思义，它主要检测的是基因编码蛋白质的区域（外显子），以及一些相邻的非编码区域。它擅长发现点突变、小片段的插入或缺失。
缺失型天使综合症的特点：它涉及的是 15号染色体上的一个较大区域的缺失，这个区域包含了UBE3A基因，但也可能包含它上游的、控制其表达的印记区域。这属于 染色体结构变异 的一种，而不是简单的基因点突变。
因此，父母的“全外显子组基因检测”可能没有检测到这个大片段的缺失，原因如下：
检测方法的局限性：传统的全外显子组测序技术对于检测 大的染色体缺失（特别是发生在非编码区域或跨越多个基因的区域） 的敏感度可能不如专门的染色体分析技术（如比较基因组杂交技术 array CGH 或 SNP array）。虽然现代WES技术在不断进步，能够发现一些大的拷贝数变异（CNV），但对于某些特定的、精细的缺失，可能仍有漏检的可能。
检测范围的限制：WES主要关注的是 外显子。如果缺失区域主要影响了UBE3A基因 上游的印记调控区域，而UBE3A基因编码区本身没有被破坏，那么WES就可能“放过”这个致病原因。
“父母未发现致病基因”的解读：这通常指的是在父母的DNA样本中， 没有发现UBE3A基因序列本身的致病性突变（如点突变或小插入/缺失）。这并不排除他们可能携带了UBE3A基因区域的大片段缺失（虽然这种概率很低，但并非绝对不可能，或者可能检测方法未能发现）。
4. 更深层次的可能性：新发突变（De Novo Mutation）或隐性携带（虽然天使综合症不属于典型的隐性遗传）
虽然缺失型天使综合症通常是由母亲传递的15号染色体区域缺失引起的，但也有一些其他可能性需要考虑，以解释为什么父母看起来正常：
新发缺失 (De Novo Deletion)：这是最常见的情况。孩子的15号染色体上的UBE3A基因区域的缺失是 在卵子或受精卵形成过程中新发生的。这意味着这个缺失在父母的体细胞中并不存在，而是只出现在孩子身上。所以父母的基因检测结果自然是正常的。这是最符合您描述情况的解释。
嵌合体 (Mosaicism)：虽然不常见，但理论上存在一种可能性，即父母中的一方（通常是母亲）可能存在 低水平的嵌合体。也就是说，他们的大部分细胞基因是正常的，但在生殖细胞（卵子）形成过程中，可能出现了一些细胞携带了这个缺失。但这种情况下，父母的体细胞基因检测可能仍然显示正常，或者只能在非常精密的检测中勉强发现极低的嵌合比例。这通常需要更复杂的家系分析。
复杂的印记障碍 (Imprinting Defects)：除了直接的缺失，天使综合症也可以由 其他影响15号染色体15q11.2q13区域印记的异常 引起，例如甲基化异常（imprinting defect）。在这些情况下，UBE3A基因可能存在，但其来自母亲的等位基因仍然被不恰当地沉默了。检测这种异常通常需要专门的甲基化分析。
综合起来，对于您的孩子，最可能的情况是：
孩子从母亲那里继承的15号染色体上的15q11.2q13区域（包含UBE3A基因）发生了大片段的新发缺失。
这种缺失是“新发的”（de novo），意味着它并非来自父母的遗传，而是在孩子发育早期随机发生的。因此，父母的基因检测（特别是专注于基因编码区的检测）无法发现这个问题。
父母的基因检测结果正常，是因为它们没有能够检测到这种大片段的染色体缺失，或者缺失是新发生的。
给您的一些建议和需要注意的地方：
1. 与医生和遗传咨询师详细沟通：请务必将您的基因检测报告以及所有疑问，详细地与负责您孩子诊断的医生或遗传咨询师沟通。他们能够根据具体的检测报告和孩子的临床表现，给出最专业的解释和下一步的建议。
2. 理解基因检测报告的局限性：不同的基因检测技术有不同的覆盖范围和分辨率。全外显子组测序（WES）是强大的工具，但它并非万能，尤其是在检测大片段染色体缺失方面。
3. 考虑更全面的检测：如果之前的检测未能明确原因，可能需要考虑进行更全面的染色体分析，例如 比较基因组杂交技术 (array CGH) 或 SNP array，这些技术专门用于检测染色体上的拷贝数变异，包括大的缺失和重复。此外，专门针对天使综合症的 甲基化分析 也是诊断的关键步骤之一，尤其是在排除了缺失或突变后。
4. 家系分析的重要性：家系基因检测很重要，它不仅能确认孩子的问题，也能帮助了解问题是否具有遗传性。如果父母的检测确实没有发现问题，那么“新发突变”的可能性就会大大增加。
希望这些详细的解释能够帮助您理解为什么会出现这种情况。这是一个复杂但也是遗传学中常见的现象，关键在于理解基因印记和不同基因检测技术的特点。
网友意见
收到了私信，已做简版回复，这里说详细点。
天使综合征是一类罕见病，发病率1/40000-1/10000，得这个病的孩子在出生时通常没有什么异常表现，在6-12个月的时候会发现发育迟缓，例如不会爬行或牙牙学语，而且非常爱笑（这个名字也是因此而来）。到2-3岁部分患儿可能会出现癫痫发作。
可以说是一个让父母非常揪心的疾病，目前与天使综合征最相关的基因是Ube3a基因。
Ube3a基因是干嘛的
最开始发现这个基因是美国的一位科学家发现了HPV-16病毒可以借助体内的「内奸」感染的机制，这个「内奸」就是Ube3a基因编码的E6相关蛋白，所以Ube3a基因又叫E6AP基因。
HPV-16感染人类宿主细胞后，病毒携带的蛋白质E6会招募宿主本身的一种蛋白质——E6相关蛋白(E6AP)，进而将重要的抑癌蛋白p53进行降解，宿主细胞因而失去抵抗能力，被病毒感染以后发生异常扩增而导致疾病。
这个基因位于15号染色体的长臂上(15q11-13)，并且是特殊的基因，是印刻基因（即在母系和父系来源的基因中只选择性的表达一个）。
它的正常作用就是维持p53蛋白在正常水平，降解多余的或者失效的蛋白。
产生天使综合征的原因
天使综合征主要并不是来源于遗传，目前主要考虑为在生殖细胞（卵子和精子）形成过程中或早期胚胎发育过程中作为随机事件发生。
受影响的人通常在他们的家族中没有这种疾病的病史。
可以理解为目前我们并不知道真正的病因所在，且找不到任何规律。
有几种不同的机制：
- 母体15 号染色体中含有该基因的一段被删除；
- 由母体UBE3A基因发生突变；
- 两条都来自父系，又称单亲二倍体。
以上是比较常见的机制，而由于基因印刻，父系来源的Ube3a基因通常是沉默、不起作用的，导致体内相关蛋白缺失。
也有一些少见的机制：
- 10-15%的人病因不明，可能是其他基因引起的；
- 由易位的染色体重排引起——UBE3A被完全替换为其他基因了；
- 由控制UBE3A基因激活的 DNA 区域的突变（这种就可能来自遗传，见于少数的情况）或其他缺陷引起。
怎么筛查及诊断
目前通过产前筛查是有可能发现天使综合征的，主要的产前筛查手段是：
- 妊娠10-13周左右进行绒毛膜绒毛取样，或在妊娠 15 周以上通过羊膜穿刺术取样，进行产前DNA筛查。（首选有创的）
- 无创DNA筛查
婴幼儿的天使综合征诊断也是通过基因检测来进行的，比如进行DNA甲基化检测、染色体分析、泛素蛋白连接酶 E3A (UBE3A) 测序等等。
目前该疾病并无治愈手段，主要进行的是对症支持治疗。
和所有罕见病一样，天使综合征由于了解的人少，对于它的预防、诊断、治疗都是一大难题。
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