问题

既然有报道说人类的基因片段只占DNA序列总长的不到10%,那么这几个问题怎么解答?

回答
您提出的这个问题非常关键,也触及到了基因研究中的一个核心误解。首先,我们需要澄清“基因片段”和“DNA序列总长”的概念。

1. 关于“基因片段只占DNA序列总长不到10%”的误解

您提到的这个说法,很可能是将“基因”(genes)与“编码蛋白质的区域”(proteincoding regions)混淆了。

基因 (Genes): 基因是具有特定功能的DNA片段,它们包含了制造蛋白质或调控其他基因活动的指令。然而,现代基因组学研究发现,我们基因组中 实际编码蛋白质的DNA序列(外显子,exons),在整个DNA总长度中确实只占很小一部分,大约是1%2%。
DNA序列总长 (Total DNA Sequence Length): 我们的DNA不仅仅是编码蛋白质的区域。绝大部分DNA序列被称为 非编码DNA (noncoding DNA)。这个非编码DNA曾经被认为是“垃圾DNA”,但现在我们知道它扮演着至关重要的角色,包括:
调控区域 (Regulatory Regions): 这些区域包含了启动子(promoters)、增强子(enhancers)、沉默子(silencers)等,它们决定了基因何时、何地、以及以何种强度表达(即制造蛋白质)。这些调控元件非常重要,它们就像一个复杂的开关和调音器,控制着我们体内数万个基因的运作。
结构元件 (Structural Elements): 例如端粒(telomeres)和着丝粒(centromeres),它们对于染色体的稳定性和复制至关重要。
功能性RNA基因 (Functional RNA Genes): 除了编码蛋白质的基因,还有很多基因编码的是具有功能的RNA分子,比如核糖体RNA (rRNA)、转运RNA (tRNA) 以及各种小的非编码RNA(如microRNAs, lncRNAs),这些RNA在蛋白质合成、基因调控等方面发挥着核心作用。
重复序列 (Repetitive Sequences): DNA中存在大量的重复序列,有些是功能性的,有些则可能是历史遗迹或插入元件。

因此,准确地说,人类基因组中编码蛋白质的DNA区域只占很小的比例。但“基因”这个概念,如果广义地理解为所有具有特定生物学功能的DNA片段,那它就不仅仅局限于编码蛋白质的区域。并且,那些“非编码区”恰恰是控制基因如何工作的“操作系统”,其重要性不亚于编码蛋白质的“应用程序”。

2. 如何解答您的具体问题(假设您想问的是关于基因功能和“非编码DNA”的意义):

基于上面的澄清,我来尝试详细解答您可能想要了解的几个方面:

问题一:如果编码蛋白质的DNA只占12%,那剩下的98%多的DNA有什么用?

这98%多的非编码DNA,现在我们知道它极具功能性,而且是维持生命活动和复杂性的关键:

基因表达的调控: 这是非编码DNA最主要的、也是最被深入研究的功能之一。你可以把基因想象成一个工厂里的机器,而编码蛋白质的DNA就是机器的核心零件(比如引擎)。但是,机器什么时候开工、什么时候停工、开工多长时间、制造多少产品,这些都需要一个精密的控制系统。这个控制系统就是由非编码DNA中的调控区域组成的。
启动子 (Promoters): 紧挨着基因的起始位置,是RNA聚合酶(负责读取DNA信息制造RNA)结合的地方。启动子的序列决定了基因被“启动”的难易程度。
增强子 (Enhancers) 和 沉默子 (Silencers): 这些区域可能距离基因很远,甚至在不同的染色体上。它们通过特定的蛋白质(转录因子)结合,可以极大地增强或抑制基因的表达。一个基因可能受到多个增强子和沉默子的调控,形成一个极其复杂的调控网络。这使得细胞能够根据内外环境的变化,精确地调整各种蛋白质的生产。
绝缘子 (Insulators): 防止一个区域的调控信号影响到相邻的基因。

功能性RNA的产生: 许多基因本身就不编码蛋白质,而是直接编码具有功能的RNA分子。
rRNA 和 tRNA: 是蛋白质合成机器(核糖体)和搬运氨基酸到核糖体上的必需分子,它们是所有生命都离不开的。
microRNAs (miRNAs): 这些小分子RNA可以结合到信使RNA(mRNA,蛋白质的模板)上,导致mRNA被降解或阻止其被翻译成蛋白质,从而精确地调控基因的表达。一项研究表明,miRNAs可能调控了数千个基因的表达。
long noncoding RNAs (lncRNAs): 这些长链的非编码RNA比miRNAs更复杂,它们可以参与多种调控过程,包括染色质的重塑(影响DNA的包装方式)、基因的转录激活或抑制,甚至是形成蛋白质复合物的支架。

染色体的结构和稳定性:
端粒 (Telomeres): 位于染色体末端的重复DNA序列,它们像塑料套一样保护染色体末端不被磨损,确保DNA在细胞分裂时不会丢失遗传信息。
着丝粒 (Centromeres): 是染色体在细胞分裂时连接纺锤体的关键区域,确保每个子细胞都能获得完整的染色体。

基因组的演化和变异: 重复序列和插入序列(如转座子)虽然在某些情况下可能被视为“噪音”,但它们在基因组的演化中也起到了重要作用,例如通过促进基因的复制、重组和插入,从而产生新的基因变异和功能。

简单来说,如果你把编码蛋白质的DNA比作一个产品的说明书(具体怎么生产一个零件),那么非编码DNA就像是整个工厂的生产调度系统、质量控制部门、以及保障工厂运转的各种基础设施和维护手册。没有这个精密的调控系统,即使有零件的图纸,工厂也无法有效运作,更不可能产生我们作为复杂生物所需要的一切。

问题二:既然基因功能如此重要,为什么人类花了这么久才发现“大部分DNA是无用的”(这种说法本身也是过时的)?

这种认识的转变,是现代基因组学研究能力飞速发展的必然结果。

技术限制的年代: 在上个世纪,基因研究主要集中在识别和分离那些编码蛋白质的基因。当时的技术主要依赖于“基因定位”(gene mapping)和“基因克隆”(gene cloning),以及通过蛋白质产物来反推基因。直接、全面地读取和解读整个基因组序列的成本极高、效率极低。因此,研究者自然而然地将精力集中在最容易找到功能、最容易研究的部分——编码蛋白质的基因上。而那些看起来“不编码东西”的区域,自然就被忽视了。
“垃圾DNA”理论的由来: 早期对非编码DNA的观察,发现它们不像编码区那样有明确的蛋白质编码功能,并且存在大量的重复序列,这让一些科学家将其称为“垃圾DNA”。这个概念在20世纪6070年代流行一时,因为它似乎解释了为何人类基因组如此庞大,而基因数量似乎又没有预期的那么多。
现代基因组学的崛起:
高通量测序技术 (Highthroughput Sequencing): 人类基因组计划(Human Genome Project)的完成,以及之后测序成本的急剧下降和效率的指数级提升,使得科学家能够以前所未有的速度和广度读取几乎所有的DNA序列。
生物信息学和计算工具: 强大的计算机和先进的生物信息学算法,使得我们可以分析海量的DNA序列数据,识别出潜在的调控元件、功能性RNA基因等。
多组学技术 (Multiomics Technologies): 结合转录组学(研究RNA表达)、蛋白质组学(研究蛋白质)、表观遗传学(研究DNA修饰和染色质结构)等技术,我们可以看到DNA序列如何转化为实际的生物学功能。例如,通过测定哪些DNA区域在特定细胞类型中被激活(比如通过ChIPseq技术检测转录因子结合位点),就可以揭示非编码区域的调控功能。
CRISPR等基因编辑技术: 这些技术允许科学家精确地修改基因组的特定区域,包括非编码区域,然后观察这对细胞功能和生物体的影响,从而直接验证其功能。

所以,不是人类“骗自己”说大部分DNA是无用的,而是在不同技术发展阶段,我们能够“看到”和“研究”的范围不同。随着技术的进步,我们对基因组的理解越来越深入,对非编码DNA的认识也从“垃圾”转变为“高度复杂、功能关键的调控系统”。

问题三:基因和基因之间的区域占了绝大部分,那这些区域是如何与基因相互作用的?

您这里提到的“基因和基因之间的区域”很大程度上就是指的非编码DNA。它们与基因的相互作用是多层次、多方式的:

调控作用(如前所述): 这是最核心的相互作用方式。增强子、沉默子、启动子等调控元件通过与DNA结合蛋白(转录因子)相互作用,进而影响附近或远距离基因的转录活性。这些DNA结合蛋白就像是识别特定序列的“钥匙”,激活或抑制基因的开启。
形成染色质结构: DNA并不是裸露地存在于细胞核中,而是被包裹在蛋白质(组蛋白)周围,形成复杂的染色质结构。非编码DNA中的某些序列,以及其与蛋白质的相互作用,会影响染色质的紧密程度。
常染色质 (Euchromatin): 染色质相对松散,DNA更容易被读取,基因也更容易表达。
异染色质 (Heterochromatin): 染色质非常致密,DNA被紧紧地包裹,基因的表达受到抑制。
某些非编码RNA(如lncRNAs)甚至可以直接与染色质组蛋白或DNA上的特定位点结合,引导染色质的重塑。

启动子邻近调控: 很多调控元件就位于基因的启动子附近,直接影响RNA聚合酶的结合和转录的起始。
形成功能性RNA: 如前所述,一些非编码DNA本身就是基因,转录出具有功能的RNA分子,这些RNA可以作用于其他基因的mRNA、DNA本身,甚至蛋白质,从而实现调控。例如,miRNAs的靶向结合就是一种非常直接的基因间相互作用(通过mRNA媒介)。
DNA折叠和三维空间结构: 在细胞核内,染色体是高度折叠的。这使得原本在序列上相距遥远的DNA区域(比如一个基因和它的增强子)可以在三维空间上靠近,从而实现相互作用。一些非编码序列可能参与到这种DNA的折叠和空间组织中。
插入和重组: 尽管不是日常的相互作用,但一些插入序列(转座子)可以在基因组中“跳跃”,将自己的序列插入到基因之间或基因内部,从而影响基因的表达或功能,这可以看作是一种更具“历史性”或“演化性”的相互作用。

举个例子: 想象您正在写一本小说(代表基因组)。小说中只有少数几页(编码区域)是直接描述故事情节的。但小说中还有大量的空白页、目录页、索引、章节标题、脚注、以及附录(非编码区域)。这些“非故事”页面却告诉您:
哪个章节先读(启动子)。
某些情节在哪个章节被特别强调(增强子)。
有些内容不应该被关注(沉默子)。
某些词语的用法有特殊含义(miRNA识别的mRNA序列)。
整本小说的装订方式影响阅读顺畅度(染色质结构)。

没有这些辅助信息和结构,您就无法有效地阅读和理解这本小说。

总而言之,您提出的问题触及了现代基因组学的核心进展。我们现在理解,人类基因组是一个极其复杂、高度协同工作的系统,其中每一个部分的序列,无论是否编码蛋白质,都可能扮演着至关重要的角色。对非编码DNA的研究,是当前生命科学最活跃、最有前景的领域之一。

网友意见

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短回答: 这些看似无用的DNA片段实际上隐藏着生命和进化的奥秘。

长回答:

在人类基因组计划以前,人们对基因的认识是肤浅的:基因通过控制蛋白质的合成间接控制人体的所有生命活动。打开人类基因组的宝库,我们就可以破解生命的所有秘密,治愈所有疾病。然而,当科学家们拿到人类基因组计划结果的时候,他们估计都是这付表情:

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吃惊和失望来自两个方面。

1. 基因的数量难以置信的少。

起初人们估计人类的基因会有10万左右(早期的教科书上都是这样的数字),最后的结果却是大约23000。相比之下,一些我们看来比较低等的生物反而拥有更多的基因。这一结果无疑在万物之灵的自尊上捅了血淋淋的一刀。

(图中和人类站在一起的蛔虫是一种野生的透明蛔虫,身体包含大约1000个细胞)

2. 大量无用的DNA片段。

基因是指包含蛋白质编码的DNA片段。在DNA中,这样的片段只有1.5%。其他的98.5%,看起来就是毫无用处的垃圾。部分垃圾的来源是可以解释的,比如来自其他入侵的病毒DNA。这些DNA在某种特殊的机制下嵌入了人类DNA中,但是已经不能活动,没有任何作用。DNA的目的是寻求自己的生存和复制。从这一角度看,这些DNA无疑是成功的。另外还有一部分来自进化过程中失去的器官,比如人类没有尾巴,但是长尾巴的基因仍然存在于人体的DNA中。

这个小得出乎意料的基因库当然远不足以解释人类所有的生命现象,治愈所有疾病的希望也就成了泡影。但是,人们也认识到,人类生命的最终奥秘也许就隐藏在这些看似垃圾的DNA片段中。与其把它们叫做垃圾,生物学家们更愿意把它们称为DNA中的暗物质。最近十多年的研究,已经逐渐揭开了DNA暗物质神秘的面纱。

在继续往下讲述之前,我们先来看一个基因版的《冒牌天神》的故事。

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有一天,上帝来到你面前:“我最近搓了一个新的星球,准备在上面养几个小动物。但是我这几天有点忙,设计DNA这点小事就就交给你了。要是做好了,以后你就是这个星球的,嗯, 球长。” 压抑着第一次设计生命的激动,你挽起袖子,说干就干。

你知道DNA要包含基因,基因用来生产蛋白质,所以你列出了动物们所需要的所有蛋白质,把它们的信息一一记录在DNA中。同时,你还聪明的想到了用特殊的编码来标注基因片段之间的边界。为了让动物能够进化,你还给予了DNA在复制过程中变异的能力。“我真是太机智了”,你在封面上写下《DNA蓝图1.0》,把设计图交给了上帝。

上帝看了半天,抽出一张图纸,说:”这个刺猬如果生活在一个没有天敌的环境中,刺就没有用了。我希望它的刺可以退化掉。你需要哪些基因变异才能做到?“

你信心十足地指着图说:“没问题,只要制造刺的角质蛋白的基因坏掉就可以了。在这里。”

上帝皱着眉头说:“这样啊,它的爪子也没有了”。你说:“......"。

上帝抽出另一张图纸,说:“这条鱼以后会进化成陆生动物,它的鳍可以变成脚吗?” 你说:“......"

"这头鹿在干旱的时候需要吃高处的树叶,什么样的基因变异可以让它的脖子变长? 还有这只鸟,它的细长嘴是用来捉虫子的吧? 在虫子不多的地方,能不能变得粗短一些,可以敲坚果?“

正在你苦苦思索短脖子和长脖子有什么蛋白质上的差异的时候,上帝又说:”这种白马,我觉得身上长一些黑色的条纹比较好看,最好每匹马的条纹都不一样。”

”可是这到底有什么用?“ 在崩溃前,你嘟囔了一句。

”用处嘛,也许, 哦, 对了,它的天敌眼力不太好,可能是色盲。一大群这样的马跑起来可以晃花它的眼睛。” 上帝把图纸扔给你,扬长而去。

幸好你有一个程序员朋友。你请他吃饭,并把你的难题告诉他以后,他哈哈大笑:“果然是隔行如隔山。不是我打击你,你犯了一个很低级的错误。这个系统已经够复杂了,还要考虑系统升级和用户需求变化,你怎么用了一个单层的逻辑结构?”

你眼睛一亮,给他斟了一杯酒,“愿闻其详。”

“首先你要有一个底层函数库,用来做直接和硬件交互的工作。每一个函数都有自己特定的功能,逻辑要尽量简单。在这一层上面,你可以实现一些复杂的控制算法,由于有了底层函数库,你在设计控制算法的时候就不需要考虑硬件细节了。如果算法很复杂的话,你可以考虑把它再分成多个层次。需要注意的是,第一,每一层都有自己明确的功能,第二,每一层都只能调用自己下面那一层,第三,每一层要定义好自己对上层的服务接口。其实这也不是什么高科技,计算机的操作系统和网络协议都是这么设计的。你看,这个是ISO/OSI的七层网络协议。“

”七层?好像多了点。"你吓了一跳。

“是多了点。这只是一个参考模型。真正的网络没有这么多层的。另外,一个系统不能是硬编码的。你必须提供一个参数配置的接口,让同一个系统可以在不同配置下完成不同的工作。”

回去后你苦思良久,最后决定把DNA设计改成三层结构。

  1. 底层是直接控制蛋白质合成的基因。
  2. 第二层是开关逻辑,可以打开或关闭底层基因。此外,开关还可以控制底层活动的强度。
  3. 第三层实现全局控制,通过操作开关来掌握整个身体的外形和内部功能。

你把新的设计交给了上帝:“您看,这是《DNA蓝图2.0》。这次我用了这个三层结构,您老上次提出的需求都可以满足了。”

“噢,说说看。”上帝说。

“我们先来看这个刺猬。刺和爪子的生长由不同的DNA开关控制,他们都调用底层的角质蛋白生成基因。如果刺的开关在变异中坏掉,就能得到一个光溜溜的刺猬,但是爪子不受影响。"

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"鱼鳍要变成脚就稍微复杂一点。鱼鳍已经有不少骨头了,每一块骨头都有自己的开关。顶层逻辑控制每一个开关什么时候打开,强度设定为多少,什么时候关闭。如果在顶层逻辑中发生少量的基因变异,鱼鳍的形状就会改变,持续的变异和环境的选择最后就会把鳍变成适合陆地爬行的脚。这种顶层逻辑的变异潜力很大,从鱼鳍一直演化的智能生命的手也所需要的变异也不多。”

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How fins evolved into feet

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“至于长颈鹿的脖子和鸟嘴的形状就简单多了。只需要控制逻辑中几个碱基对的变异,就可以改变胚胎发育过程中脖子或鸟嘴开关开放的时间和强度,从而改变形状。”

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Darwin's finches

达尔文对加拉帕格斯雀的素描

“最后是斑马的条纹。这个问题可以用环境参数来解决。顶层逻辑可以接收环境的输入,动态的打开和关闭色素蛋白合成基因。每个胚胎发育的环境肯定有不同的,这样每一匹斑马的条纹也就独一无二了。”

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上帝点点头说:“嗯,不错。不过你这些动物能进化成智慧生命吗?这个星球以后归你管。你应该不想对着一群呆头呆脑的动物呼风唤雨吧?”

“没问题,” 你拿出了一张猿猴的DNA图纸,信心十足的说,“这种猿猴就很有进化成智慧生命的潜力。当然了,从猿到人需要很多变化,比如灵活强壮的大拇指,支持直立行走的骨骼和肌肉,然而最重要的还是一个大容量的脑。这个猿猴的脑容量还太小,某些基因变异(控制颅骨生长的顶层控制)可以增大颅腔,但是这样势必会和它巨大的咀嚼肌发生冲突。必须缩小它的咀嚼肌才行。这也不难,只要控制咀嚼肌生长的顶层控制发生微小的变异,能够提前关上开关就行了。”

“那这种智能生命就嚼不动骨头了。”

“都智能生命了,还嚼什么骨头?他们会生火煮饭吃的。”

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上帝满意地说:“很好,很好。以后这个星球就交给你了。” 过了半天,他突然疑惑的看着你:”你是不是偷看我对地球生物的DNA设计了?“

没错,这个设计方案正是地球生物的DNA结构。它包含三级的控制逻辑。最底层就是直接控制蛋白质合成的基因;第二层就是开关逻辑;第三层控制整个身体计划的是Hox基因,或者同源异形基因。它之所以也是基因,是因为它通过制造蛋白质来控制开关。Hox基因的变异可以导致身体的变形,比如人类的HOXD13变异会导致多指症(俗称六指)。实际上,真正的DNA不像上面故事中那样有严格的分层,Hox基因也会直接控制底层基因。

在这个回答中,我尽量避免涉及专业的基因学知识的前提下,用最简单的方式介绍了最近10年内对DNA暗物质的研究进展。需要说明的是,斑马条纹的产生的机理现在还没有定论,应该和基因的打开和关闭有关。是否有环境影响是我的猜测。

另外,环境对基因有影响不是我的杜撰,这是Epigenetics(表观遗传学)的观点。它认为,你的生活经历会对你的基因产生影响。它并不会改变你的DNA编码,而是会控制一些基因的开关状态。所以,DNA就像是计算机的硬件,而环境影响设置的开关就像软件。它可以帮助生物在不改变DNA的前提下适应环境变化。这可以解释为什么生活在不同环境的同卵双胞胎在多年以后会有很大差异。

更具有颠覆性的是,表观遗传学认为这些后天获得的状态可以遗传。所以,你下次在抽烟酗酒暴饮暴食的时候,可要三思而行了:你影响的可不只是你一个人。

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