为什么大多数人会越老越不想学习，进而与时代脱节，老年过得很孤独？ 第1页

我爱科研，科研使我快乐！活到老，学到老，科研做到老！实验做不好的，就不要和我做朋友。但随着年龄的增长，我常常失去学习新事物或做实验的动力，所以三十多岁的我实验做不好，多了一个科学的理由-老了。

纹状体是基底神经节的关键输入、输出结构,同时也是运动和动机行为调节输出环路的起源（1）。该脑区神经元主要为投射的多棘神经元(SPN),几乎负责所有的输出。根据解剖学位置和化学物质的不同,进一步区分为核小体(striosomes，占纹状体体积的10-15%)和基质(matrix )两部分。

目前研究表明SPN的核小体和基质之间突触连接较少。SPN的核小体直接投射到中脑黑质致密部的多巴胺神经元、外侧僵核，参与调控奖赏、决策动机、价值相关的学习等行为（2）。

2020年10月27日麻省理工学院麦戈文脑研究所Ann M. Graybiel研究团队揭示了“老了学不动了，不想动了”的神经环路机制：老年小鼠纹状体特定的亚区核小体的兴奋性输入减少，降低动机学习行为（3）。

Ann M. Graybie在之前研究发现核小体在一种称为趋避冲突（Approach-avoidance conflict）的决策行为中发挥关键作用。趋避冲突同一目标对于个体同时具有趋近和逃避的心态。这一目标可以满足人的某些需求，但同时又会构成某些威胁，使人陷入进退两难的心理困境（4）。

研究人员通过动物实验模拟出趋避冲突行为：给小鼠两种不同的声音刺激，其中一种伴随着奖励，舔舐的次数越多，给与的糖水越多；另一种则伴随着轻微的负向刺激，舔舐的次数越多，灯光越亮。经过一段时间后小鼠逐渐学会了，在听到第一种声音刺激时，小鼠学会了多舔舐，它们会得到更多的糖水；在听到第二种声音刺激时，光线不会那么亮。

图1，激活或抑制核小体神经元活性后小鼠动机学习行为的变化

研究人员通过分别向核小体品系小鼠(Mash1(Asc1)-CreER)和基质品系小鼠(Dlx1-CreER)的纹状体区域注射钙离子指示剂，发现在上述学习过程中核小体神经元的钙离子活动明显高于基质的钙离子活动。

化学遗传学抑制核小体神经元的钙离子后，小鼠进行动机决策行为减少，而在激活该区域神经元后促进小鼠的动机决策行为。但是操纵基质神经元并不影响小鼠的动机行为，这些结果表明核小体神经元在趋避冲突行为中发挥关键作用。

然而很意外的时，研究人员发现，在老年小鼠（年龄在13到21个月，大约相当于人类60岁以上）中，小鼠学习这种成本收益评估的行为下降了。同时，与年轻小鼠相比，它们的核小体神经元活性下降，而基质神经元活性并未发生变化。此外，在亨廷顿氏病（HD）的小鼠模型中发现了类似的学习动机减弱。

先前研究表明皮层表达小清蛋白的抑制性神经元（PV能神经元）调控核小体神经元的放电活动。免疫荧光实验发现在老年小鼠和HD模型小鼠中PV能神经元投射到核小体的输入减少，而投射到基质的输入增加。更进一步，主要是兴奋性输入减少。这些结果表明PV能神经元投射到核小体的兴奋性/抑制性输入失衡时引起老年小鼠和HD模型小鼠不愿学习的关键原因。

总的来说，皮层PV能神经元投射到纹状体的亚区核小体的兴奋性输入环路在动机学习行为中发挥关键作用，随着年龄的增加或疾病状态下这种输入减弱，会降低对风险和收益的评估能力，变桑了。

事实上除了正常衰老降低评估风险和收益的能力以外，一些很丧的人，比如抑郁症患者、焦虑症患者等，也会出现没有激情去学习、去工作的情况。算了，不说了，摸摸自己的核小体，还比较活跃，证明我还没老！

【参考文献】

1. Gittis, A.H., and Kreitzer, A.C. (2012). Striatal microcircuitry and movement disorders. Trends Neurosci. 35, 557–564.

2. Crittenden, J.R., Tillberg, P.W., Riad, M.H., Shima, Y., Gerfen, C.R., Curry, J.,Housman, D.E., Nelson, S.B., Boyden, E.S., and Graybiel, A.M. (2016). Striosome-dendron bouquets highlight a unique striatonigral circuit targeting dopamine-containing neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 11318–11323.

3. Friedman et al., Striosomes Mediate Value-Based Learning Vulnerable in Age and a Huntington’s Disease Model, Cell (2020), https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.060

4. https://medicalxpress.com/news/2020-10-declines-age.html

文章中所有图片均来自于本参考文献3。