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如何看待屠呦呦团队再次重大发现,解决青蒿素抗药性,及青蒿素可用于治疗红斑狼疮的前景? 第1页

  

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从化学原理上做一个梳理吧,给希望深度理解的,有专业背景的朋友一个思考脉络。

先看青蒿素的结构。

青蒿素之所以能抗疟疾,最重要的就是其中的过氧桥键。怎么知道的呢?一个一个基团改造尝试,发现把过氧桥键反应掉时,分子没有抗疟疾效果了,因此过氧桥结构是关键。

再仔细思考,过氧桥键从化学上讲,容易和Fe2+(二价铁)反应,被切断打开,生成自由基化合物。说到Fe,毫无疑问,生物中,血红素中含铁最多。而非常不巧,疟原虫成熟滋养体阶段,其血红素会达到一个非常高的浓度。

这样,服用的青蒿素,就会在疟原虫体内被活化,生成大量自由基,烷基化寄生虫蛋白,从而杀灭寄生虫。

详细机理由王继刚老师在2015年,通过化学蛋白质组学分析给出,给出了青蒿素作用于疟原虫的124个蛋白。Nature Communications volume 6, Article number: 10111 (2015)

明白了上述机理,就应该明白,青蒿素的耐药性问题是不太难解决的,甚至不应该用产生抗药性这个定义。这也是屠呦呦先生团队,在今天公布的消息中,需要强调的核心。不必担心耐药性的问题,青蒿素在很长一段时间,都将是核心抗疟药物,拯救数亿人的性命。

为什么大家这么关心疟原虫耐药性的问题?

因为疟疾很厉害,真的很厉害,容易传播,而且致死率极高,牛逼程度,堪比非典。康熙爷当年要不是有奎宁,就直接一波被疟疾带走了。疟疾给人类带来的威胁,超乎你们想象;世界卫生组织,重视疟疾的程度,超乎你们的想象

奎宁固然神奇,可是现在已经有了抗奎宁的疟原虫了,其它疟疾特效药也差不多,基本上都有了耐药性了。青蒿素可以说是最后一道防线,这道防线如果失守,将带来人类史上一场浩劫,死上几千万人也不稀奇。

但是理解了青蒿素抗疟疾机理,就会明白,这真的是大自然的馈赠,青蒿素不一样。

大部分药物都是靶向作用于病原体的某个至关重要的蛋白,病原体因为该蛋白失去功能,而死亡。相应的,如果突变出某个不惧怕该药物的蛋白,就会活下去,即产生耐药性。

但青蒿素的杀伤机理是通过自由基烷基化数百个疟原虫蛋白,单个蛋白靶点的突变不太可能引起耐药性。

事实上,仅仅需要延长服用青蒿素的时间,就可以干掉所谓产生“耐药性”的疟原虫。

参见这篇大作 N Engl J Med 2014; 371:411-423,97.7%的产生”耐药性”的疟疾,都可以通过延长服药时间,轻松解决。

我们来思考一下原因。

这应该是因为青蒿素的药代动力学的问题。青蒿素在血液中的半衰期很短,而疟原虫体内血红素含量,在其整个生命周期中,波动很大。所以,所谓“耐药性”的疟原虫,就是改变了自己生命周期的疟原虫,可以躲开青蒿素在血液中浓度最高的时期。因此,简单地加大青蒿素用量和延长服用时间,就可以轻松清除这些虐原虫。

这是其它抗疟药物不具备的!其它抗疟药物一旦失效,就是真的失效了,延长时间是没用的!

说几句题外话,我们看看如下结构。

10位碳是羰基时,就是青蒿素。但是青蒿素水溶性极差,脂溶性也一般,药代动力学不优秀,想抗疟疾,将其改良,是必须的。

R取代基为H时,称为二氢青蒿素。研究表明,其抗疟活性比青蒿素高一倍!

这就好办了,继续,把R变为甲基,就是大名鼎鼎的蒿甲醚,目前,蒿甲醚联合本芴醇,是抗疟的推荐手段。

为了提高青蒿素的水溶性,还可以把R变为酯基,当R为琥珀酸单酯时,效果最好。这也就是大名鼎鼎的青蒿琥珀酯。

治疗红斑狼疮的青蒿素衍生物,也是二氢青蒿素衍生物,是SM934,水溶性很好。其实就是R取代基变成了乙胺基。

//看到有朋友比较关心狼疮的问题,稍微补充一下,我调研的实验结果。临床和动物研究均表明青蒿素对狼疮有潜在的有益作用。使用青蒿素和其衍生物,可以有效改善患者症状,降低抗体和蛋白尿水平,减少肾损伤和减少泼尼松的使用。详细的动物研究表明,青蒿素的作用机制可能包括调节T细胞亚群,抑制B细胞的活化和炎性细胞因子的产生,以及阻断NF-κB信号转导途径,从而起到抗炎和免疫调节的作用。 总之,除了抗疟疾作用外,青蒿素衍生物还具有许多药理学特性,特别是可能有助于治疗SLE。 未来为了支持该治疗方案的广泛临床应用,有必要进一步阐明其治疗机制。

青蒿素及其衍生物,不仅仅可以保护我们一代又一代人免受疟疾的威胁,还有治疗红斑狼疮,治疗癌症的潜力。以过氧基团为核心的青蒿素结构仍然有着很大的药用潜力,相关研究完全可以继续辉煌,为人类造福。

不是说其它结构的药物不好,而是像青蒿素这么便宜的好药,实在太少。不努力挖掘,说不过去。

目前临床结果,按照屠呦呦先生的说法,叫谨慎乐观。

我不担任任何要职,说话可以更没有顾忌一些,根据实验室数据,我很乐观。


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中国能有这样一个伟大的女性,是何其有幸啊。

在争名逐利的时代里面,她是那个尽一己之力将人类的科研水平往上拔高的人。

在纸醉金迷的世界里,她是几十年如一日一头扎进科研为人类在科学的黑暗宇宙里,寻找救命药。

在流量为王的世界里,她向全社会证明了努力、恒心、热爱、专注、奉献才是永恒的明星。


01 渐行渐远的疟疾

公元5世纪,罗马帝国正如雄狮般雄盛一时,版图不断扩张。

然而,正当队伍得胜凯旋时,一场瘟疫袭击了这个四处征战杀伐的国家,每天有数千人在这场瘟疫中丧命近乎,强大的帝国束手无策。最终,近乎一半的居民死于非命。

20世纪末,一支英美考古队发掘了一个罗马人的骸骨,其DNA结果显示,这场加速这个不可一世的国家衰败的幕后操盘手正是疟疾。


第一次世界大战期间,疟疾令东非的英军死亡超过10万人。


1944年,日军出兵袭击印缅边境,发动因帕尔战役。

而因帕尔战役尚未全面展开时,10万日军有6万患上疟疾而死于非命,日军不战自溃。


上世纪六十年代,越南战争正如火如荼地进行。

美国出动军队59万,投入上千亿美元,动用了所有除核武器外的现代化武器持续对越南展开轰炸。

越南部队则利用地形优势,开拓了沟通南北方的胡志明小道,对美国大大小小的部队进行游击骚扰。

然而,当游击战正得心应手地进行时,疟疾开始在军队中蔓延,大批士兵患病后,开始高烧、头痛、呕吐、昏迷甚至死亡,原本装备落后的越南军队陷入更深的绝境,严重影响了军队的作战。



在已经彻底根除疟疾的中国,我们可能已经无法感受疟疾的威力,甚至对于一些人来说,疟疾怎么读还是个问题。

而在2000年以前,全世界顶尖的科学家都在用尽全力阻止加速将人类送往墓地的列车前进时,因为疟疾离开人世的,依然有839000人。(世卫组织数据)

数千年以来,疟疾时常伴随着战争而引发瘟疫,造成军队裁员,甚至左右战局。

而它的部队,则是遍布全球,繁殖极快的蚊子。

蚊子叮破人类的皮肤后最终侵入人类的肝脏大细胞,躲开免疫系统,并且潜伏一个月之久。

在这一个月之间,疯狂蚕食活细胞,不断繁衍出成千上万的疟原虫

之后为了躲避免疫系统的识别,它们用细胞膜对自己进行伪装,并且不断地攻入红细胞并且疯狂地繁殖。

如此往复循环后,人体细胞受到侵害释放出许多有害物质,激活人类的免疫系统从而引发流行性感冒引发高烧、发汗、发冷、抽搐、头疼并且时而呕吐腹泻。

如果疟疾突破脑血管障壁,会引起神经性昏迷损伤或死亡,整个发病过程无疑令人备受煎熬。

史书上这么写道:“自黄昏直至天晓,哭声不绝,,瘴烟之内 阴魂无数”。

对于越战中的人,上百架战机的轰炸不过是将破旧房屋炸毁,庄稼烧毁,但是疟疾却是在身体和精神上的折磨,它比战争更加可怕。

直到今天,全球依然有多个地区和国家深陷这种可怕疾病的困扰。


02 “呦呦鹿鸣,食野之蒿”

1930年12月30日的黎明时分,在浙江宁波开明街508号的一间小屋里,屠濂听到新生女儿“呦呦”的哭声后,激动地吟诵着“呦呦鹿鸣,食野之蒿。蒿草青青,报之春晖”,将诗经中这个可爱有内敛的叠词作为女儿的名词。

而巧合的是,他肯定不知道女儿未来的一生都和这句诗产生了不解之缘。

中国古典、青蒿,如命运的暗示一般,这两个词将指引着这个女孩逐渐成长为科学巨星和抗疟英雄,指引着她拯救了四百万人的生命。

童年期间,屠呦呦患上了肺结核,这一次经历驱使她立志投身医学事业。

1951年,她考入北京大学医学院药学系生药专业。

1955年,毕业后屠呦呦接受两年半的中医培训,开始在中国中医研究院工作,也就是现在的中国中医科学院。

1972年,经过将近二十年的潜心研究,屠呦呦成功提取到了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体,这就是青蒿素。

2011年9月,因为青蒿素—一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命获得了有着“诺贝尔风向标”之称的拉斯克奖和葛兰素史克中国研发中心“生命科学杰出成就奖”。

2015年,她成为了中国本土第一个在科学领域获得诺贝尔奖的科学家。


而在这些荣耀的的背后,是专注、是奉献也是牺牲。

我唯一不感谢的,就是我自己。因为痴迷青蒿素,我把大量的时间、精力和情感投入到科研当中,没有尽到为人妻、为人母的义务和责任。

这是她在获得诺奖后的感言,为了医学事业她将女儿寄养在外,更加专心地进展着自己的事业。


为了提取青蒿素,她实验了200多种化合物,总结提取方法380多种。

最终她在公元四世纪、1700多年前的中国学者葛洪的书中找到了治疗类似疟疾的记载:

“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”

这段记载使得她恍然大悟,原来在采用传统中药的热煎法的提取过程中可能因为高温破坏了药物的成分,于是她按照原始的药方,在低温下提取青蒿化合物。

“成功来自百分之九十九的汗水和百分之一的灵感,而有时候这百分之一的灵感要比百分之九十九的汗水要重要的多。”这是在试验了数千种材料,最终通过认识氧化反应才发明电灯泡的爱迪生的感慨,在屠呦呦身上也同样适用。

如果不是BBC纪录片面孔对顶尖全球顶尖科学家的报道,我们不会知道她的付出:

然而,青蒿素被提取出来后,又一个难题出现了。

屠呦呦的团队找到了一组疟疾细胞进行测试,所有的疟原细胞被全部破坏。

可是研究小组开始在动物身上进行试验时,结果却和预想的不大一样。

一些动物得到了有效的治疗,而另外一些动物却中毒死亡!

科研小组的被浇了一盆冷水。

但是屠呦呦却坚信,青蒿素一定能够治疗疟疾。

在力排众议后,身为科学家的她采用了一种非常不科学的方法,以身试药,不成功便成仁!

于是她住进医院,开始逐渐加大药量,最终实验结果完全符合她的预期。

1986年,首批青蒿素药物获得了生产许可。

1999年世卫组织将青蒿素添加到了治疗疟疾的基本药物清单。

从2000年到2015年间,有疟疾引发死亡的人数从839000下降到了438000(世卫组织数据),一些国家也彻底根除了疟疾。


然而在功成名就之后,89高龄的她依然坚守在一线。她还要彻底一些地区出现疟疾对一些治疗药物(杰奎宁)抗药性的问题。

“一旦疟疾产生抗药性,它将无药可治,人类势必遭受一场浩劫!”这是屠呦呦的原话。

意思是,一旦抗药性产生,人类要么全面隔离无数的疟疾患者,要么捕所有的蚊虫(不太可能),要么一起被疟疾灭亡。


这一次公布的重大发现,其重要意义可想而知。



03 感悟

在人类前行的道路上我们所幸有这样一群伟大的科学家,他们奉献自己的一生仅凭一己之力为人类筑起安全的高墙,为我们铸就屠戮疾病的利剑。

为了治疗脊髓灰质炎,顾方舟让自己的孩子试药。

为了测试青蒿素,屠呦呦以身试药。

在这个流量为王的喧嚣时代,他们才是那些光鲜亮丽的泡沫背后真正影响世界的屈指可数的明星,为能与他们在同一时代起舞而深感幸运,为与他们同在一个国家而自豪。

愿您福寿绵长。


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恭喜屠呦呦!

老骥伏枥,志在千里。

屠老的研究,不仅对于疟疾的治疗具有重大意义,还有望对红斑狼疮产生治疗。

————解决抗药性问题————

抗药性问题一直是药物研究中的一个难点,药物很难完全杀死病虫,而病虫在面对毒力时会不断地进化,劫后余生的就是拥有抗性的。典型的就是大家熟悉的青霉素,目前已经对很多人失效了,就是因为病菌产生了抗药性。

近年来青蒿素在全球部分地区出现的“抗药性”难题,给疟疾的治疗带来了障碍,毕竟青蒿素已经出现了好几十年了,抗药性的出现是必然的。

如何解决抗药性,是个巨大的难题,毕竟疟疾如今还是世界上顶级的流行病,在很多地方肆虐。

在没有更好的药物之前,改进原有药物是最佳的做法,而屠老的这次研究,给青蒿素治疗疟疾带来了新的曙光。

屠呦呦及其团队经过多年攻坚,在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面取得新突破。
一是适当延长用药时间,由三天疗法增至五天或七天疗法;二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物,疗效立竿见影。

下图是屠呦呦刚刚发表在医学顶刊新英格兰医学的内容[1]

我看了下原文,里面提到两点

1,之所以延长疗程

是因为在湄公河流域,流行的是3天疗法,而屠呦呦团队证实,青蒿素的全部治疗剂量应该在10天,而延长治疗后,的确可以加强治疗效果。

3-day courses do not contain the full treatment doses of artemisinins needed to cure infections, which last 7 to 10 days, according clinical studies conducted in China.

2,更换已经产生抗性的成分

这个无需多解释,更换了就可以了。

Recent clarification of the mechanism of action of artemisinins reveals that they are prodrugs activated by iron or heme.4Iron and heme are by-products of hemoglobin digestion that reach their maximal concentrations in maturing trophozoite stages of malaria parasites


—————治疗红斑狼疮—————

红斑狼疮(LE)是一种典型的自身免疫性结缔组织病,由于是自身免疫疾病,所以带来了很多困难。

毕竟,要是用药物降下来免疫,就会导致其他疾病趁机入侵;如果维持免疫,又是原有疾病困扰。

目前,关于红斑狼疮的发病原因尚不明确,而治疗手段也是十分的有限。

屠老经过多年研究发现了青蒿素可以治疗系统性红斑狼疮。

目前,他们的项目“双氢青蒿素片剂治疗系统性红斑狼疮、盘状系统性红斑狼疮的适应症临床试验”申请已获批准。

该临床试验一期于2018年5月正式启动,设计样本共120例,由北京协和医院、北京大学第一医院、内蒙古医科大学附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、安徽医科大学第一附属医院、山东大学齐鲁医院等全国15家牵头单位共同参与开展。

从目前情况看,志愿患者没有发生非预期不良事件。

如果实验顺利,未来中国的青蒿素将继续绽放溢彩。

—————伟哉屠呦呦—————

看到这则新闻的时候,第一瞬间想到的是魏武的那首《步出夏门行·龟虽寿》:

老骥伏枥,志在千里。

烈士暮年,壮心不已。

科学技术是第一生产力,而我们的科研有这样一群伟大的科学家在不断地推动者,他们可以说是民族的脊梁,比如钱学森,比如袁隆平,当然,以及屠呦呦。

最后献上光明日报官方抖音号发的屠呦呦的一段视频:

https://www.zhihu.com/video/1123903388399906816

侠之大者,为国为民!

参考

  1. ^青蒿素新文章 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1901233



  

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