如何看待美国新冠病毒疫苗临床试验 3 月 16 日开始，首位志愿者已接种候选疫苗？ 第1页

不是做疫苗的但一直很关注moderna，我抛砖引玉简单写点东西，希望大佬们斧正。

1. 为什么这个疫苗这么快？

Moderna这次进入临床试验的疫苗是mRNA疫苗，不是传统疫苗。

传统疫苗是把减毒或灭活后的病原体、或者病原体的一部分（“抗原“）注射进人体，人的免疫系统识别抗原之后通过免疫反应产生抗体。传统疫苗研发的风险比较低，但筛选减毒/纯化的病原体株时间较长 ，同时疫苗生产工艺比较繁杂，所以不适合突发疫情的快速响应。

mRNA疫苗是一种新的疫苗技术。注射到人体内的并不是病原体本身，而是病原体特异的mRNA序列（比如新冠病毒用来和ACE2受体结合的S蛋白）。脂质体包裹的mRNA在肌肉注射后可以进入肌肉细胞，mRNA在肌肉细胞里被转录成病原体特异的蛋白，并表达在MHC1受体上。Dentritic Cell可以识别肌肉细胞上表达的病原体蛋白，激发免疫反应产生抗体。换句话说，通过注射mRNA，让可以人体细胞成为表达和展示的机器。

mRNA疫苗不需要繁杂的菌株筛选过程，只要涉及mRNA序列，合成，脂质体包裹 简单几步，几周之内就能完成少量生产，加快推进接下来的临床前和临床后。同时mRNA生产工艺相比传统疫苗简单，不需要生产biologics严格的生产线和设备要求，适合大量生产快速响应突发疫情。

在2016年寨卡病毒危机当中，mRNA技术的龙头企业Moderna与美国国防高级研究计划局（DARPA）和 生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）合作，启动寨卡病毒的研发计划。从mRNA序列合成，到完成临床前动物实验，到临床试验申报（IND）只花了10个月，堪称疫苗研发历史之最，也充分体现了mRNA疫苗快速响应突发疫情的特点

这次新型冠状病毒的疫情突发，Moderna与美国国立卫生研究院（NIH）合作，直接跳过证明疫苗有效性的灵长类动物实验（有传言说NIH进行了一个小规模的老鼠实验），从项目开始到临床一期实验开始仅花了2个月时间。2个月时间完成mRNA疫苗的设计和生产是完全有可能的（也可以回击美国生化武器阴谋论的指控），但省去半年临床前证明疫苗有效性的灵长类动物实验的时间无疑是一场豪赌，在下文我也会深入讨论。

2. 临床试验要花长时间？

根据http://Clinicaltrial.gov的数据 （https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04283461），moderna新冠疫苗临床试验将在征集45个健康志愿者，在第1天和第29天注射两次，主要临床终点是疫苗的不良反应（在注射后的7天衡量短期不良反应，并会随访394天来查看长期不良反应）。

同时，这次临床试验的次要终点是在疫苗注射后的第1-57天查看志愿者体内对新冠病毒的特异性抗体的产生情况。换句话说，这个临床1期实验也会看新冠疫苗的效果。

这次临床试验预计在6月1号结束。除了长期不良反应以外，其他结果，包括短期不良反应和抗体产生情况，不出意料应该会在9月前公布。

3. 临床成功的概率有多大？

简而言之：安全性上问题不大，但效果上风险较大

一个药物或疫苗想要上市，需要通过临床试验证实两点：安全性，和效果。

安全性

疫苗的安全要求非常严格，本次Moderna的mRNA疫苗的一期临床试验的主要目的（“主要临床终点”）也是证明疫苗的安全性（短期和长期不良反应）。虽然还没有mRNA疫苗批准上市，但Moderna已经有多个疫苗通过一期甚至二期临床试验证明非常安全。例如：

Moderna之前共在5个mRNA疫苗的一期临床试验中（下图可以看到总结），一致证明了mRNA疫苗可以接受的安全性。所以，我有信心相信这次moderna的新冠疫苗在安全性上应该不成问题。

效果

Moderna的新冠疫苗是否有效果（让接种人产生对新冠S蛋白的抗体），我有一定的担忧。原因有两个

(1) mRNA疫苗有临床一期未能产生足够抗体而失败的先例。前文提到的从合成序列到IND只花了9个月的寨卡病毒疫苗mRNA-1325，在动物实验中证明可以产生抗体并保护灵长类动物免受寨卡病毒感染，在临床一期试验中却证明在人体内没法产生足够的抗体。Moderna又回炉重造，重新选择了一个mRNA序列mRNA-1893，重新一个新的一期临床试验。新的候选疫苗mRNA-1893比之前的mRNA-1325有效性增加了20倍，算是挽救回了这个项目，但这样的回炉重造带来的时间上的损失，不禁让人感叹，为什么不在第一次选择mRNA序列上多下点功夫呢？

Moderna的其他mRNA病毒疫苗在临床一期中都证明了满意的抗体产生，但唯独这个快速响应的寨卡疫苗却在临床一期失败了，是否证明Moderna快速响应机制中推进太快，没有像其他疫苗研发一样“慢工出细活”呢？这次新冠的快速响应有多大可能重蹈覆辙呢？这个我们不得而知。

(2) 这次新冠疫苗跳过临床前动物实验，增加了失败的风险。正常药物和疫苗研发过程，都需要在临床前在疾病的动物模型中筛选多个候选分子，找出在动物中效果最好、毒性可以接受的候选分子来进行后续的临床试验。换句话说，临床前实验很多时候是一个“漏斗”，用低成本的方式找出在人体中可能成功最大的候选分子。

而这次新冠因为在全球传播太快，动物模型还没有来得及建立好，人类已经面临了严重挑战，疫苗研发迫在眉睫。这次Moderna的疫苗没有按照惯例做完完整的动物实验（按传言只做了一个小规模的老鼠实验，完全跳过了证明抗体效果金标准的灵长类动物实验）就直接推进临床试验，之前很少有先例。节省了半年的时间，也必然的增加了失败的风险。

4. 这次的疫苗过多久可以上市？

正常而言，疫苗研发是个非常费时的过程。在一期临床试验结束以后，一般都要在进行二期和三期临床试验。二期临床试验的目的是在几百个志愿者中找到最适合的剂量，并进一步对疫苗的效果进行评估。三期临床在几百乃至几千个志愿者中进行双盲对照试验，确定性的证明疫苗的效果。举一个例子，Merck的四价HPV疫苗Gardasil三期临床在6463名女性中进行了实验，耗时长达4年，终于获得FDA批准[1]。 Merck的后续九价HPV疫苗，临床三期是在14215名女性中随访了6年[2]。根据Mark Feinberg, president and CEO of the International AIDS Vaccine Initiative的采访，平均疫苗研发周期在10-15年[3]。

对于迫在眉睫的新冠危机，我们肯定不能等10-15年。如果Moderna或者其他公司的疫苗能在一个小的临床2期甚至1期实验中证明效果，FDA迫于政治和流行病学的双重压力也会快速审批。根据“美国钟南山" Anthony Fauci的说法，这次Moderna的疫苗如果一切顺利，需要花12-18个月[4].

甚至我大胆估计，如果这次1期实验中疫苗产生抗体的效果大放异彩，今年9月获得FDA审批也不是没有可能。但前提一定是：1期临床试验不光短期安全性没有问题，产生抗体的效果一定也要足够好。回到我前文对这个疫苗的分析，我对这个疫苗的安全性并不担心太多，但效果最终怎么样，现在判断还为时尚早。

这次疫苗研发Moderna也没有独行。同样在快速响应的mRNA疫苗赛道，两家德国公司CureVac和BioNTech的研发进程也有条不紊，BioNTech更是今天和复星药业达成协议，共同开发新冠的mRNA疫苗，并计划在4月底在中国、德国和美国开始临床试验。Inovio Pharmaceuticals也计划在今年晚些开始DNA疫苗的临床试验。鸡蛋没有放在一个篮子里，我有理由期待在明年的这个时候以前，至少有一家公司会有批准上市的新冠疫苗。

希望到时候不会太晚。

[1] https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa061760?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov

[2] https://investors.merck.com/news/press-release-details/2017/Six-year-Efficacy-Data-for-GARDASIL-9-Presented-at-EUROGIN-2017-Congress/default.aspx

[3] https://www.statnews.com/2020/03/11/researchers-rush-to-start-moderna-coronavirus-vaccine-trial-without-usual-animal-testing/

[4] https://www.businessinsider.com/us-top-virus-expert-coronavirus-vaccine-12-18-months-away-2020-3

文中截图均可在https://modernatx.gcs-web.com/events-and-presentations和https://modernatx.gcs-web.com/financial-information/sec-filings找到。

知识星球内有位一直关注mRNA疫苗进展的人士。

2.8消息——

2.25消息——

3小时前（3.17），根据最新新闻的消息——

「真知拙见KnowledgeHot」

https:// t.zsxq.com/7Iy7EeM

mRNA疫苗目前全球还没有临床上市的一个品种，能不能这次突破还需要看免疫效果。

但是mRNA疫苗和DNA疫苗，如果没有合适的佐剂，诱导的免疫应答水平比亚单位疫苗或者传统的灭活疫苗、减毒活疫苗要差劲。所以，还是得看效果。

卫健委就稳妥的多，五条路线齐头并进。

卫健委新闻发布会上说的几种疫苗策略（技术路线）有5条——

1. 灭活疫苗
2. 基因工程重组亚单位疫苗
3. 腺病毒载体疫苗
4. 减毒流感病毒载体疫苗
5. 核酸疫苗

关于新冠的疫苗，我已经总结了一部分的科普专栏了：

Vigorous Cooler：第一批人体注射新冠疫苗？。【3. 腺病毒载体疫苗】

Vigorous Cooler：新闻里港大的喷鼻疫苗是个什么原理？。【4. 减毒流感病毒载体疫苗】

Vigorous Cooler：新闻里说港大的核酸疫苗是怎么回事？。【5. 核酸疫苗】

并且在回答里解释了疫苗的流程——

说实话，我最看好的是2，3，4。

1——

灭活疫苗需要的生产车间也必须是生物安全三级实验室的防护水平，对操作人员要求也比较高，危险系数大，不经济，产能估计提高也悬。

5——

mRNA疫苗的限制因素有两条，一条是产能不好扩大，另一条是需要合适的佐剂来提高免疫效果，不然诱导的免疫应答水平不高。

3——

重组腺病毒载体疫苗这个就是陈薇院士和康希诺公司在弄的，是非常成熟的疫苗载体平台，生产滴度可以非常高的，腺病毒包装效率非常好。又有埃博拉病毒疫苗的经验，我投一票。

目前已经在招募志愿者了——

具体看这里——

2——

另外就是亚单位疫苗了，这个也非常值得期待。

因为生产流程非常安全，对操作人员无害。

表达体系可以是各种载体，国内疫苗厂那么多，比如生产乙肝疫苗的酵母体系等等。

唯一需要担心的是亚单位疫苗诱导产生的免疫应答能不能保护机体免于新冠病毒感染，这需要临床前评价好。可能需要对亚单位做好设计，比如S蛋白三聚体融合前的结构维持等等。

4——

至于卫健委的第4条策略——减毒流感疫苗方案，可能也是突破的一条。

专栏里介绍过疫苗的原理——

这个可以通过呼吸道途径免疫，所以可能对新冠的预防效果更好，目前国内好像没有上市的（最近好像刚获批？），但是国外有，这也是下一代流感疫苗的方向。

现在全球大流行，疫苗的生产能力必须要摆在台面上讨论了。

专栏里也科普过核酸疫苗的流程——

简单说一下核酸疫苗，以DNA疫苗为例（mRNA疫苗差不多同理）。

首先要清楚的“中心法则”，也就是发现DNA双螺旋结构的英国科学家克里克提出来的。

简单来说就是基因组的信息存储在DNA里，DNA通过转录，编码出一条信使RNA（mRNA），而mRNA可以翻译为多肽链，多肽链在一些辅助进行正确折叠成为蛋白质，进而调控生命的各个过程。中心法则到现在已经修补了很多了，现在但是我们要清楚的就这么多——DNA到RNA再到蛋白质。

生物课应该提过，细胞是有一层细胞膜的，细胞膜的组成是脂质双分子层。

我们利用这个特性，在体外弄出来一种脂质体的东西，就可通过脂质体的脂质双分子层和细胞膜进行融合，进而将脂质体里包裹的东西送入细胞。

而如果是DNA，DNA会进入细胞核，转录出mRNA，然后翻译蛋白。

如果是mRNA，则直接翻译蛋白。

质粒上表达的如果是病毒的蛋白，那就模拟了病毒感染细胞的过程。

抗原提呈细胞（APC）会处理这些蛋白，将其消化，消化后的一段段很短的几个氨基酸组成的肽段，抗原提呈细胞会将其放到一个自己的一个蛋白——MHC上面的沟槽里，并且根据MHC分子的不同，可以结合不同的T淋巴细胞。而不同的T淋巴细胞接受信号后可以有不同的下游行动^[1]。

MHC-I类分子结合CD8+ T细胞（CTL），促进CTL释放穿孔素和颗粒酶将表达外源蛋白的细胞杀死；这种免疫应答的产生一般和高水平的gamma干扰素有关（γ-干扰素）。因为产生的效应应答是通过T细胞来杀细胞，所以叫细胞免疫。

MHC-II类分子结合CD4+ T细胞，CD4+ T细胞会结合B细胞，作为一个打辅助的，促进B细胞的激活，而B细胞激活以后就会分化，成为一个不停吐子弹（抗体）的浆细胞。B细胞分泌抗体在白细胞介素-4存在的情况下抗体分泌能力增强，因为抗体是分泌到外界起作用的，所以这种免疫应答叫体液免疫。

核酸类疫苗的通病——诱导的免疫效果一般。

所以不要太乐观，因为就算弄出来了，你是不清楚他的功效的，需要动物水平进行评价，人群中安全性评价。周期很长的，最短3个月。这还是每一步都不能出错的基础上，所以最近《科学》上的评论文章说了——

Scientists are moving at record speed to create new coronavirus vaccines—but they may come too late.^[2]

（科学家正以史无前例的的速度开发新的冠状病毒疫苗，但可能为时已晚）

当时这个评论现在真是应了景了。

参考

1. ^ Intranasal DNA Vaccine for Protection against Respiratory Infectious Diseases: The Delivery Perspectives. Xu Y,et al Pharmaceutics 2014 Jul 10
2. ^ https://www.sciencemag.org/news/2020/01/scientists-are-moving-record-speed-create-new-coronavirus-vaccines-they-may-come-too

如果美国真的是1月20号发现第一例新冠患者，然后美国政府觉得不重要，所以没有去大规模生产核算试剂，那么为什么要把难度级别更高的疫苗推进的这么快。

从18年开始，所有经济学家都在说，按照10年一次经济危机的规律，美国需要一次经济危机，然后香港开始乱，但是就是引爆引爆起来。

中国疫情起来的时候，已经给美国好多时间准备了，可是美国就是没反应，反而压制关于新冠病毒。

然后前几天新冠疫情情况一天比一天严重，3月16号美股熔断，世界陷入经济危机。

所有人都在辟谣美国生化论，可是今天美国明明政府承认第一例新冠患者比我们，但是人体实验却比我们早。

美国Moderna公司，3月5日该公司疫苗“mRNA-1273”临床试验获批，3月16日，4名受试者在西雅图接受了疫苗注射。

我国是3月17号，我只跪在地上说美国科技实力好强大，疫苗这么快就出来了。可是为啥新冠检测这么慢。

新冠检测科技含量低于疫苗这个是肯定的吧？可是美国为啥就是不肯大规模检测以及检测结果，谁能告诉我，两个难度级别明明不一样的东西，为啥难度低的这么难搞，反而难度高的速度上线。

美国这个世界最强大的国家，医疗体系最发达的国家，在新冠疫情表现上，我一直觉得美国言过其实，可是疫苗一出来，我开始怀疑人生了。

高赞回答都在说美国如何牛逼，我就问一句简单的，谁能告诉我。

如果美国真的是1月20号发现第一例新冠患者，然后美国政府觉得不重要，所以没有去大规模生产核算试剂，那么为什么要把难度更高的疫苗推进的这么快。

为啥美国政府看着中国这么严重，但是就是遮掩迟缓，不肯行动，然后直到美股熔断，然后疫苗火速上线，谁来告诉我？

感冒从来都没有感冒药！

我们都以为是 感冒药治好了感冒！这次疫情也一样，跟感冒一样！

包工头老W：《感冒从来没有感冒药-重新认识病毒》

这个厉害了。

我一直说“一切都是生意”，做生意是正解。

大佬们更智慧，直接来个彻底的协议，好好做贸易。

服了。