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如何评价Nat Biotech上同时发表四篇新型双碱基基因编辑器文章? 第1页

  

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16年CBE出来,定点把DNA的C变成T,是开创性工作;17年ABE,把A变成G也很创新。这几年各种单碱基编辑器都是在原有两篇文章上的缝缝补补,比如提高编辑效率,扩大缩小编辑窗口,降低DNA和RNA脱靶,改变PAM。

今年NBT一下子出四篇类似概念的文章,把ABE和CBE功能整合到一个蛋白上,就觉得……这也能一次水四篇?NBT不愧是高分大水刊(大误)。

从实验思路来讲,构建双碱基编辑器不难,把目前常用的的腺嘌呤脱氨酶和胞嘧啶脱氨酶都加到nCas9上,换不同linker,看哪个组合同时拥有两种编辑活性。麻烦的是组合多,工作量比较大。

光做出双碱基编辑器是个体力活,没有biological insight还比较难发NBT。关键是这种C变T,A变G的工具有什么用。这四篇文章提到的概念很清晰:DNA产生大量突变,在不双链切割DNA的情况下把序列变乱。比如Bcl11a增强子区域变乱后,该基因表达降低,幼儿表达的血红蛋白就不再受到Bcl11a抑制,表达出来的血红蛋白可以治疗地中海贫血或镰刀型贫血。

由此可知,双碱基编辑器主要用来打乱序列,特别可以打乱启动子 增强子这类基因调控区域,影响基因表达。

但这些工具也有问题:一是工具太大,包不进一个AAV,治疗时递送细胞很困难;二是脱靶很强,目前CBE用YE1 rAPOBEC1才比较安全,这四篇用的胞嘧啶脱氨酶比较放飞自我。总体来讲,NBT真是个大水刊(柠檬精已上线……)。




  

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