如何看待研究显示新冠病毒或 2019 年 9 月已在意大利传播？ 第1页

这事属不属实不重要，瘟疫可以起源自地球的任何地方，但在美国及其附庸的新闻通稿和统一口径下，责任必须扣在中国头上，这是政治任务，与科学无关。

西班牙大流感之所以是“西班牙”大流感，同样也是政治需要，尽管这种疾病起源于美国，但是谁让你西班牙国力弱小又不肯参与一战还头一个公开报道疫情呢？

把某种难以启齿的疾病起源的屎盆子扣在其他人头上，自古以来就是人类的传统艺能，例如梅毒，据说梅毒最初起源于美洲，欧洲人殖民后染上了，随后带往世界各地，然后屎盆子大战就开始了，意大利人把梅毒称为“法国病”，法国人称为“那不勒斯病”“意大利病”还以颜色，同时还捎带手称为“西班牙病”，西班牙人则愤怒的称之为“高卢病”还手，德意志地区萧规曹随称之为“西班牙病”，英国人则不负搅屎棍之名称之为“波尔多病”来凑个热闹，从德意志地区染上梅毒的波兰人则称之为“德意志病”，不出意料的俄罗斯人称之为“波兰人病”，土耳其人和阿拉伯人因为和欧洲基督徒没完没了的相爱相杀，所以统称为“基督徒病”，印度人觉得自己永远干净，永远卫生，所以称之为“葡萄牙病”和“阿拉伯病”，塔西提人则遵循宗主国的倾向称之为“英国人病”，日本人从中国和葡萄牙人处染上，所以称之为“唐疮”“琉球疮”“南蛮病”。

全世界只有中国人最自觉，凡事怨自己，称之为“广疮”，不愧是首席东亚反思家。

甚至“梅毒”这个当代名称都是中国人取的，也就是杨梅疮，而西方人如今的称呼是syphilis，即希菲利斯，此名缘起于意大利医生吉罗拉莫·弗拉卡斯托洛写的诗《Syphilis，or French Disease》，意思是《希菲利斯，或者法国病》，希菲利斯是这首诗的主角，是一个牧羊人，他因为得罪了太阳神阿波罗而被惩罚得了“法国病”。

说白了到头来屎盆子还是在法国人头上。

政治是人际关系的总和，乱扣屎盆子本身也是政治的一部分，美国当下急于把防控不力产生的社会矛盾对外转移，毕竟他们也就这点本事了，把该病的源起扣到中国头上是这种矛盾对外转移不可或缺的一部分，他们现在已经在高呼“中国病毒”了。

世卫组织规定的疾病称呼应遵循的无地名无歧视原则在这个问题上不会发生任何作用，因为这是政治。

我们也没必要太过关注此类新闻，这属于传染病研究专家的专业范畴，交给他们处理就好，疾病的起源属于自然科学的一部分，本身就不应该成为罪责的一部分。不论它起源于哪里，造成如今这种局面的原因都不在中国人头上，也不在它的起源地头上，而在那些临危应变百无一能，扣屎盆子重拳出击的蠢坏分子头上。

可惜这篇论文所在的期刊影响因子不高，只有0.87（右上角自己标出来的是1.707）。

在中科院的分区系统中也只是4区（SCI论文一共分4个区）。

（期刊影响力怎么样，望医学的乎友指正）

大家的心情可以理解。

虽然这仍然是一篇有科学依据、经过同行评议审稿的学术论文。研究单位的资历和学术口碑也不容置疑。在学术界的价值是毫无疑问的。

但给出结果仍然止步于抗体，没有分离出病毒残骸，多少有点遗憾。有点像爱因斯坦的大脑解剖落在了庸医的手里。

因为有时不同的病毒产生相似的抗体也是可能出现的。理论上不是直接证据。

但无论如何，这是学术界的事。要想引起政治界的认可，可能性几乎没有。

西方政客说违心的话，是为了把自己防疫的无能和失职的锅甩出去。

你哪怕铁证在他们面前，他们也会选择性失明。

因为如果承认了是自己防疫无能，就意味着政府就要倒台，反对派就要上位。

当然，这样的学术成果对我们来说仍然是有用的。

最起码随着巴西、欧洲等更早疫情数据的批露，除了在疫情方面已经失信于世界的美国，其他的政府的官方也没有再揪住我们不放。（当然，我们控制防疫物资也是重要的原因）

话说回来，我们国内的疫情，现在基本上可以明确就是：境外的冷冻食品链输入。这对我们的防疫是大有帮助的。

18 日更新：

意大利科普网站 Scienza in rete （网络科学）对本文作者 Valentina Bollati, Gabriella Sozzi（通讯作者）, Emanuele Montomoli 和 Alessandro Manenti 作出了采访（后者分别为二作和三作）。节选翻译如下。原文见：

文章的第一点，强调的是新冠RNA最早于2019年12月18日^[1]在米兰的废水中被发现（原始报告引用的论文链接有误），正确的应是： SARS-CoV-2 has been circulating in northern Italy since December 2019: Evidence from environmental monitoring 《自2019年12月以来，SARS-CoV-2已在意大利北部流传：来自环境监测的证据》。并表示“该证据不能归因于一些阳性个体，而是归因于该病毒在该国领土上大范围的传播”。本文一作是 Giuseppina La Rosa，是意大利国家卫生院（相当于中国的疾控中心）环境卫生部的研究员。期刊为 Science of The Total Environment，IF 6.551）。

接下来是作者对论文细节的解释：

为什么您使用“内部”(in-house)工具包而不是商业工具包？

2020年3月，当我们开始在无症状受试者中研究抗SARS-CoV-2抗体时 (ita: gli anticorpi anti-SARS-CoV-2, eng: anti-SARS-CoV-2 antibodies)（我还指UNICORN研究的经验，该研究调查了米兰国立大学职工的无症状人群），我们考虑了当时市场上存在的商业试剂盒。 我们很快意识到，它们中大多数被开发出来是用于证实住院时出现Covid-19严重症状患者的诊断，他们适应无症状人群的能力很差。 实际上，无症状患者通常比重症患者具有较低的抗体负荷。

我们最初评估了使用较低的临界值 (cut-off)，即降低阈值，超过该阈值将受试者定义为阳性。 此外，我们发现该试剂盒经常表现出与其他“常见”冠状病毒的交叉反应性的问题。

我们试图将我们的观察结果与国家癌症研究所收集的结果结合起来，面对共同的关键问题，我们开始与锡耶纳大学的蒙托莫利教授（professore Montomoli）合作，后者一直在国家和欧洲层面进行协调并亲自进行 流行病学研究和血清流行病学，并成立了一家大学附属公司（Vismederi）以开发血清监测方法。 他们开发的用于检测抗SARS-CoV-2 Ig的方法似乎解决了我们所有的方法学问题：这就是我们合作诞生的原因。

那么Vismederi 公司的方法从未得到验证吗？

当然已经通过验证！ 对于更多业内人士，验证是根据国际会议协调（ICH）的指南进行的。 描述该方法开发的文章可作为预印本获得，目前正在接受审查。与预印本相比，该文献将以更扩展的形式被更常规的期刊接受。

为了让我们了解我们所谈论的内容，锡耶纳大学与Vismederi迄今已在临床试验和流行病学研究中分析了大约60,000个样本。

该方法是否排除了与其他病毒的交叉反应？

交叉反应是指：在感染其他病毒后产生的抗体以非特异性方式结合，从而产生假阳性的能力。 首先，必须说我们使用的方法检测针对受体结合结构域（receptor binding domain, RBD）的240个氨基酸的抗体，这就是SARS-CoV-2 Spike蛋白被发现具有高度特异性的部分。此外，所使用的RBD蛋白是在人细胞中产生的（HEK293），与杆状病毒/大肠杆菌生产的商业测试所使用的蛋白相比，该蛋白与病毒的蛋白相同，并且具有不同的折叠性。

此外，使用本研究方法测试了一系列被证明对其他季节性冠状病毒感染呈阳性的样品（购自BioIVT），以及对各种流感病毒呈阳性的样品。

这些样品均无阳性。 这些结果已整合到我之前提到的文章中。

您为什么不使用“在不受怀疑的时间内”收集的总体（样本），以排除您的观察结果是由于某些伪影而引起的呢？

我们确实做了。 在该方法的第一个测试阶段，我要发送到锡耶那（大学）的样本中还包含一组“旧”样本，我们将其用作对照。 它们是 2017年冬天收集了50个血液样本，它们需要“说服”我测试的正确性。 它们都测试为阴性。

此外，在国家癌症研究所的研究背景下，还对2019年7月以来的样品进行了测试，所有样品均呈阴性的结果，这支持与其他非特异性抗体在交叉反应上的缺席。

为什么在测试抗体能力时，体外中和测试中只有六个样品是阳性的？

阳性（通过ELISA测试）和中和（体外）的概念截然不同。 ELISA测试检查抗体的存在，而中和测试则研究这些抗体抵抗培养细胞的病毒感染能力。 在我们的研究中，有111名受试者被确认为SARS-CoV-2抗体（IgG或IgM）阳性，其中只有6名受试者表现出中和活性。

首先，我想强调一下，因为对于正确地解释我们工作中产生的数据非常重要，我们分析的血清属于无症状受试者。 而且我认为，这与其他研究有很大的不同，即使是那些旨使我们数据无效的参考。 实际上，这个问题的答案可以在Antonella Viola和Guido Poli引用的两篇文章之一中找到（Piccoliet al, Cell, 2020，链接：Mapping Neutralizing and Immunodominant Sites on the SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain by Structure-Guided High-Resolution Serology）。 特别引用该文章，很明显，从进行的中和测试中可以看出：

...尽管77％的住院患者的抗体滴度能够有效阻断SARS-CoV-2 RBD与ACE2的结合（BD80> 10），但分别只有18％和11％的有症状和无症状患者的抗体强烈干扰ACE2结合。 具有ACE2阻断抗体的非住院患者的比例与抗RBD抗体结合滴度相关，与症状严重程度平行。 这些结果表明，尽管所有感染SARS-CoV-2的个体都可能产生针对SARS-CoV-2 RBD的特异性抗体，但它们可能没有足够的亲和力或浓度不足来有效阻断RBD与ACE2之间的结合^[2]

在我看来，这似乎是在澄清两种信息（ELISA和微中和）必须以一种综合的方式作为对另一种信息的补充，并且一个结果不会使另一个信息无效。

为什么在第一次大规模感染之后收集的全国血清流行率数据（ISTAT数据，译注：意大利国家统计局数据）在意大利人口中的血清流行率为2.5％，而在我们的研究中却达到10％？

首先，在ISTAT研究中，全国2.5％的频率（伦巴第地区为7.5％）仅指IgG，在我们的研究中1.6％比例的样本中为阳性。 ISTAT从未测试过IgM。 此外，在一项将于11月18日发表在 Scientific Reports (Milani et al.) 中的研究（UNICORN研究，该研究调查了无症状或有症状的人群中的免疫球蛋白），我们发现只有20％具有阳性咽拭子的受试者会产生IgG anti-RBD，50％无症状受试者具有的IgG anti-RBD只会在八周后保持这种状态。 因此，在大流行的某些阶段，人群中阳性的患病率也可能会波动。

为什么到2020年2月之前，缺乏与Covid-19兼容的呼吸道疾病卫生系统超负荷的临床流行病学证据？

尽管缺乏超负荷证据，但缺乏临床流行病学证据并不是完全正确的。 例如，来自贝加莫的教宗若望二十三世医院（Ospedale Papa Giovanni di Bergamo）的数据涉及“因未指定病因而导致的异常肺炎”住院人数。2018年11月为29例，2019年11月为43例，增加了48％。 12月的趋势相同：2018年为29个，2019年为42个，在这种情况下也增长了48％。 在Alzano医院，于2018年12月/ 2019年1月的两个月内，有62例“未指明病因的异常性肺炎”，次年的两个月内有91例，增加了50％， 非常接近教宗若望二十三世医院十一月和十二月的记录。

不幸的是，有时只有当您寻找它们时，才发现这些信号，直到它们变得非常明显。

最后，我想与您分享一下感想。 创建此研究的目的是将注意力集中在尚未调查的大流行方面。 目的是要展开辩论（如果我们成功的话，哇！），并鼓励进一步研究的开展，这些研究可以证实我们的结果，为何不呢？ 我们让数据，而非解释来讲述故事。

个人疑问：第一次检测废水阳性至少需要多大规模的感染量？通过废水中核算阳性的确认，能往前推断多长关于大面积感染的出现时间？还望请教。

也希望有业内人士能对论文作者解释的内容作一个评估。

17日更新

论文作者之一 Valentina Bollati 关于交叉反应和其他检测细节的回复：

至于交叉反应性，显然已经进行了测试。 我不知道您是否也看过补充材料，其中提供了有关该方法的许多详细信息。 测试了anti-RBD抗体，使用的RBD是S1的240个aa片段，该片段与其他hCovs没有同源区域。 当然，也测试了与其他hCOv呈阳性样品的交叉反应性，没有样品呈阳性。
Per quanto riguarda la cross-reattività, ovviamente è stata testata. Non so se avete visto anche i supplementari materiale che danno una serie di dettagli sul metodo. Vengono testati gli anticorpi anti-RBD e l’RBD utilizzato è un frammento di 240 aa della S1 che non possiede regioni di omologia con gli altri hCovs. Naturalmente la cross-reattività con campioni positivi per altri hCovs è stata testata, e nessun campione è risultato positivo.
来源：https://www.facebook.com/photo.php?fbid=10159077355482948&set=p.10159077355482948&type=3

补充材料链接：

Hi Valentina！ 许多有趣的数据……问题是：您已经在上面测试过抗体的S1的240aa片段，是在哪里定位？ S1亚基的RBD定位于319-541。。。我在讨论中发现Gabriella Sozzi发推说：“我们阳性受试者的抗体在体外中和了病毒”……意味着在？中发现的抗体...（原文不可见）
Valentina Bollati：使用的蛋白质是HEK293中生产的Sino Biological蛋白质，涵盖从Arg319到Phe541。 DOI：10.1101 / 2020.08.10.243717 (译注：https://doi.org/10.1101/2020.08.10.243717, Comparative analyses of SARS-CoV-2 binding (IgG, IgM, IgA) and neutralizing antibodies from human serum samples) 报告了带有ELISA中和比较数据的预印本，还测试了纸张的阳性样品。 在后者中，有6个样品（10月首次收集的）在体外中和了整个病毒的生长。
Ciao Valentina! Dati molti intrighino…Domanda: questo frammento di 240aa di S1, su cui avete testato gli anticorpi, dove mappa esattamente? Il RBD nella subunit S1 mappa da 319-541… ho visto su nella discussione che Gabriella Sozzi ha tweettato ce "gli anticorpi dei nostri soggetti positivi neutralizzano il virus vivo in vitro"… intende dire che gli anticorpi trovati nei p…
Valentina Bollati: la proteina usata è quella della Sino biological prodotta in HEK293 e copre da Arg319 a Phe541. DOI: 10.1101/2020.08.10.243717 riporta il pre-print con i dati di confronto ELISA-neutralizzazione ma anche i campioni positivi del paper sono stati testati. Tra questi ultimi, 6 campioni (i primi raccolti ad ottobre) neutralizzavano la crescita del virus intero in vitro.
来源：https://www.facebook.com/photo.php?fbid=10159077364657948&set=p.10159077364657948&type=3

Valentina Bollati: 我们为什么不寻找病毒的RNA？ 伙计们，但我们谈论的是出于其他原因而拉伸（译注 stirati：“在各种技术操作中，将质量散布在更宽和更长的表面上”）的血浆样品，您想在哪里寻找病毒RNA？
有时会在血液中发现它，但根据我们的经验，仅在严重病例的急性期才能发现。 在无症状或有症状（paucisintomatico：“意味着仅干咳几下，持续37天半的低烧持续一两天，这通常是一种疲劳感”）的患者中，什么都没有（或“什么都未发现”）。 没有卫生棉条（指咽拭子），因为当时我们还没有人想到将其放入冰箱...
Perché non abbiamo cercato l'RNA virale? Ragazzi ma stiamo parlando di campioni di plasma stirati per altri motivi, dove volete cercare l’RNA virale??
Si trova a volte nel sangue ma per quella che è la nostra esperienza solo in fase acuta di casi gravi. Negli asintomatici o paucisintomatici nulla. I tamponi non c’erano perché all’epoca nessuno di noi pensava di metterli in freezer...
来源：https://www.facebook.com/photo.php?fbid=10159077364942948&set=p.10159077364942948&type=3

16日更新：

关于此研究的后续更新：

意大利晚邮报（Corriere della Sera，意大利发行量最大的日报）在16日对本文一作 Prof. Giovanni Apolone 作出了采访。原文标题为《自2019年9月以来在意大利的Covid，Apolone 教授的批评和答复》：

其中回答了大家关心的多个问题，翻译和原文一并列出：

• 为什么在低影响因子的期刊上发表如此重要的研究？

原文中重要的一段是：两个月前，我们向新英格兰（医学杂志）和世界上最负盛名的杂志机构提交了研究报告：回答是，在大流行时期，它们还有其他优先事项。

«Due mesi fa avevamo sottoposto la ricerca a giornali come il New England e (fra i più prestigiosi al mondo): la risposta è stata che avevano altre priorità, in questo momento di pandemia.

个人疑问：新冠的溯源工作不被《新英格兰医学杂志》认为是大流行期间医学研究的重要话题之一？

随后：

“但是我们想与科学界共享我们认为非常有趣的数据。 我们因此有两种选择： 首先是提供预印本的工作，即在科学验证之前接受稿件的平台上投稿。或者，使用我们的期刊《 Tumori Journal》。 这是一本影响因子低的期刊（这意味着该期刊在科学文献中被引用的次数不多），但仍可对论文进行同行评审。 我们要求有一个快速通道，即加快对出版物的访问。 我们已被授予（此快速通道）»。“

• 使用的测试是否可靠？（能仅仅对新冠敏感，还是能同时检测出其他引起普通感冒的冠状病毒）

“«我们绝对可以确定，这些测试是针对新型Sars-CoV-2的“特定”（或“特异性”）(ita: specifici, eng: specific) 测试。 即，它们以很高的精确度识别抗病毒的抗体(ita: gli anticorpi anti-virus, eng: anti-virus antibodies)。 它们已经由米兰大学和锡耶纳大学进行了验证。 鉴定出的抗体能够在体外杀死新冠状病毒，而对于已知的其他五种冠状病毒则无效。 因此它们是“特异性的”（即针对Sars-Cov2的免疫系统“量身定制”）»。“

• 仅在六名患者中测试出这些抗体（新冠阳性111例，研究中检测的959例患者），会不会太少了？

“否。即使发现一个带有抗新冠状病毒抗体的病例，也足以说明这种新病毒已经在夏天传播了（记住，对这些抗体的搜索是从2019年9月开始的人进行的）” 。

译注（感谢评论 @罗青 的提示）：这里的6名患者指论文原文第3页描述的 “111名SARS-CoV-2 RBD阳性患者中，有6名在基于CPE的微量中和试验中呈阳性。” (Six of the 111 SARS-CoV-2 RBD-positive patients were positive in the qualitative CPE-based microneutralization test.)^[3]

• 为何这些检测为阳性的人没有在2019年9月表现出症状？

“从以前的流行病案例中我们可得知，在首例临床病例出现之前，该病毒开始传播了一两个月。 的确，早在11月至12月，意大利的全科医生就开始报告非典型肺炎的病例，特别是由于流感病毒并发症而引起的严重肺炎。 去年12月，在巴黎一家医院接受重症监护的患者因严重的呼吸道症状而被检测出新冠病毒阳性。

最后：

“简而言之，讨论是公开的，肿瘤研究所的研究向池塘里扔了一块石头（Apolone 证实，世界卫生组织和中国当局已经联系了他）。 但是毫无疑问，将需要进行更准确的检查，以确认意大利调查报告的内容。“

知乎审核了一个多小时，可能是由于版权的原因。已删除意大利文部分，若需求证建议阅读原文。

参考

1. ^La Rosa, Giuseppina, et al. "SARS-CoV-2 has been circulating in northern Italy since December 2019: evidence from environmental monitoring." Science of the total environment 750 (2020): 141711, p. 5. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.141711
2. ^Piccoli, Luca, et al. "Mapping neutralizing and immunodominant sites on the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain by structure-guided high-resolution serology." Cell (2020), p. 4. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.037
3. ^Apolone, Giovanni, et al. "Unexpected detection of SARS-CoV-2 antibodies in the prepandemic period in Italy." Tumori Journal (2020): 0300891620974755, p. 3. https://doi.org/10.1177/0300891620974755

可能P用没有！

先入为主，世界上大部分人都已经认为“新冠”就是“Made in China”，尤其你的建国同志联合西方势力和脚下走狗往死了泼脏水，又有几人能做到众人皆醉我独醒呢？

现在新冠的起源根本就不是医学问题，而是政治问题：

新冠起源在哪不重要，我希望它起源在哪才重要！