如何评价以色列总理2月8号新闻发布会上发表的新冠特效药EXO-C24？ 第1页

我认为目前还不能称之为「特效药」，但这确实是个值得关注的药物。

并且，除了以色列这个药以外，新冠还有许多免疫相关的药物都值得聊一聊。

一

在说这个药之前，咱们先简单说说新冠重症患者为何会死亡。

根据中国CDC去年三月份对七万多名新冠肺炎患者的研究显示，轻症-重症-危重症的比例大约为81%-14%-5%。后期随着筛查规模的扩大，轻症患者及无症状感染者的比例大幅增加，而重症及危重症比例减小。

轻症转为重症/危重症的关键因素之一，是细胞因子风暴（cytokine storm）的出现。这是一个人体内很复杂的免疫现象，简单说就是由于原本用来抵抗病原体的免疫系统过度反应，失去控制，进而攻击人体的正常组织，出现低血压、凝血障碍、多器官功能衰竭等并发症，最终导致患者死亡。

对于很多危重症患者来说，细胞因子风暴是远比新冠病毒本身更可怕的杀手，这也是为什么许多抗病毒药物在面对重症新冠肺炎时折戟沉沙的重要原因。

二

抑制细胞因子风暴这种过度的免疫反应，以往我们最常使用的就是激素（糖皮质激素，比如地塞米松、可的松之类的，但凡你见到名字后面有个「松」字的很多都是激素），另外还有一个大家听得比较少、不过确实展示出一定效果的托珠单抗（Tocilizumab ，中文商品名雅美罗）。

关于这两个药我也简单说说，尤其是大家经常是为洪水猛兽的激素。的确，大剂量激素冲击治疗所引发的后遗症（股骨头坏死）是一个备受争议的问题。但关于这个问题，我觉得有必要做一些澄清。

根据北京协和医院关于SARS的一项研究，即使是那些没有使用过激素（糖皮质激素）的患者，仍然有一部分人后来出现了股骨头坏死；无论是否使用激素，出现股骨头坏死的比例都超过了1/3。

在协和的研究当中，未使用激素的患者当中有44%出现了股骨头坏死；而对于使用激素的患者来说，随着使用日程的延长和剂量的增长，出现股骨头坏死的比例也在升高，但是那些小剂量、短日程使用激素（协和用的甲强龙）的患者，出现股骨头坏死的比例反而低于没用激素的患者。

研究人员认为SARS本身可能就是股骨头坏死的独立因素，而短期适度使用激素可能可以保护股骨头。

而在新冠的治疗上，一年多以来如此多的临床研究，激素是WHO认为唯一一种能够有效降低死亡率的药物。注意，「唯一一种」。

再说托珠单抗。在一些小规模临床研究中，发现托珠单抗能降低重症患者有创机械通气或死亡风险。

托珠单抗原本是抗风湿药物，用于治疗类风湿性关节炎。类风湿性关节炎本质上也是一个自身免疫疾病，就像上面说的自身的免疫系统攻击自身正常组织。它的作用位点是IL-6（白介素-6）受体抗体。而很巧的一点是，在上面提到的新冠肺炎重症患者细胞因子风暴中，其中一个关键的炎症因子就是IL-6。

因此在去年二月份疫情刚爆发的时候，柳叶刀就发表了文章，探讨了托珠单抗治疗新冠肺炎重症患者的可能性，而根据去年六月份意大利博洛尼亚等地的回顾性研究，这个想法被初步证实了。

在意大利的研究中，1351名住院患者中有544名（40%）是重症（含危重症）患者，这544名重症患者被纳入研究。所有患者被分为两组，标准组365人，试验组179人，两组患者都接收标准治疗（输氧、羟氯喹、阿奇霉素、抗逆转录病毒药物和低分子肝素等），区别是试验组额外加上托珠单抗，使用方法是静脉注射或者皮下注射。

结果显示：标准治疗组的重症患者，病死率是20%；试验组加用了托珠单抗的重症患者，病死率是7%。经过对性别、年龄、医院等因素的调整后，研究发现无论是静脉还是皮下注射托珠单抗，都可以显著降低重症患者有创机械通气或死亡的风险。

无论是激素还是托珠单抗都不具有抗病毒作用，但它们能把重症患者从死亡线上拉回来，主要都是抑制过度的免疫反应。

三

而这次以色列这个药叫做「EXO-C24」，根据以色列驻华大使馆发布的信息，该药在特拉维夫的伊齐罗夫医院进行的I期临床试验中，患者每天仅需吸入一次此药，每次五分钟，30名中至重症新冠患者全都康复了，并且有29名患者用药后3~5天内康复。

EXO-C24这个药的本质，是一种包裹着CD24的外泌体。

这里有两个关键词，外泌体和CD24。

外泌体（exosomes）是一种细胞分泌的微小膜泡，广泛分布于各种体液中，外泌体可以携带多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等信息，形成一种细胞-细胞间的信号传递。上面提到的鼻吸入这个过程，其实就是将CD24传递到肺部，通过CD24对细胞因子风暴的抑制来发挥药效。

所以真正起效的其实是CD24。这个名词可能大多数人都是第一次听说，但CD24背后的故事很值得聊一聊。

CD24（cluster of differentiation 24）是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定表面蛋白。我相信有人看完前面名词之后就直接崩溃了，其实你完全不需要了解这个词的意思，你只需要了解一点，这个蛋白可以通过多种机制调节人体的免疫反应，或者更简单的说法是——它能抑制免疫反应。

我上次看到这个蛋白，是前几年Nature上的一篇文章，提到CD24可能是癌症免疫疗法的一个靶点。肿瘤免疫治疗是这几年特别火热的一个话题，比如PD-1、CTLA4等。

关于这些药物你可以这么理解，我们的身体在遇到细菌病毒入侵的时候，免疫系统通常会主动攻击它们。但癌细胞本质上也是个坏蛋，为什么免疫系统不能打败它们呢？因为癌细胞存在多种免疫逃脱机制。

比如在我们的T细胞上有一个特殊的受体叫PD-1，癌细胞上面有一个特殊的配体叫PD-L1。这俩人遇到时会手牵手，就像一对热恋的情侣一样，T细胞就不会去攻击癌细胞了，而PD-1抑制剂就是砍断这段孽缘，俩人从情侣变为了路人，T细胞就可以识别癌细胞了，进而杀死癌细胞。

根据前几年Nature的这项研究，CD24也是一种免疫逃脱的方式，卵巢癌和乳腺癌细胞上CD24高表达，而CD24会与人体巨噬细胞上的一个受体（Siglec-10）相互作用，从而使巨噬细胞不会攻击这些癌细胞，另外CD24还可以抑制一些炎症因子（比如TNF-α、IL-1β、IL-6）的释放。

而通过敲除CD24、敲除Siglec-10，或者使用CD24单克隆抗体阻断两者的相互作用，都可以大大增强巨噬细胞对表达CD24的癌细胞的吞噬能力，小鼠模型上已经获得了成功，因此CD24被认为是肿瘤免疫治疗很有希望的一种靶点。

我们上面提到了一点——抑制炎症因子的释放。在这次疫情期间，就有研究人员在想，如果CD24本身可以抑制炎症反应，那么它是否可以用于新冠的治疗？

四

实际上在EXO-C24之前，就已经有别的药物在做临床试验了。

这个药物叫做CD24-Fc。

CD24-Fc是美国OncoImmune（昂科免疫）的一个药物，昂科免疫于2000年创立于马里兰州，创始人是刘阳博士和郑盼博士。CD24-Fc可以抑制人体的免疫反应，最初的设计目的是用于预防白血病患者在接受骨髓移植后的急性移植物抗宿主病（GvHD）。

而在这次疫情期间，昂科将CD24-Fc用于抑制新冠重症患者的炎症风暴。去年9月份公布的III期临床中期结果（203例重症或危重症患者）显示，CD24-Fc可以显著缩短这些患者痊愈的时间，并且显著减少疾病进展和死亡率。

数据显示，相比于对照组，CD24-Fc可以将痊愈时间从10天缩短至6天，降低因呼吸衰竭导致的死亡率50%以上。

CD24-Fc没法对抗病毒，但是我们可以看到它在新冠重症患者的治疗上，效果甚至远超许多抗病毒药物。

所以回到这次的EXO-C24，EXO-C24其实最主要的难点在于外泌体。如何将药物（或疫苗）准确高效地传递到它应该起效的位置，是许多药企研发的重中之重。这就好比我们常说的「要致富，先修路」，山里的果实又大又甜，但是如果没有路、没有车的话就没法卖到城里去了，很多果实只能烂在地里。

别的不说，就比如这次的mRNA疫苗，实际上学术界对mRNA已经研究了几十年了，但之前的一大难点就是mRNA非常容易在体内降解，缺乏一个好的载体将其呈递到细胞当中。最终药企通过不断改良LNP（脂质纳米颗粒）解决了这个问题，而LNP也成了辉瑞疫苗和Moderna疫苗最核心的秘密之一。

我认为EXO-C24以外泌体的形式，通过鼻吸入给药是非常有想法的一点，这样药物可以直达新冠细胞因子风暴的中心——肺部。在以色列I期临床试验中，95%的中至重症患者能在3~5天内康复，已经初步证明了这个想法是可行的。EXO-C24和前面说的几个药一样，它也不能杀死新冠病毒，但是它能很大程度的避免过度免疫反应，这是极其重要的一点。

但是，为什么我说它还不能称之为「特效药」？原因很简单，因为只是非常早的I期临床试验，患者只有30名，样本量比较小，没有对照组。在我个人的定义中，通常只有通过了III期临床的药物，才有资格被认定为特效药。

但是，通过一年多以来我们对新冠重症机制的理解，通过CD24在肿瘤免疫逃脱上的研究，通过糖皮质激素、托珠单抗和CD24-Fc等药物的临床试验结果，我认为EXO-C24是一个有潜力的药物，我们也应当多进行此类药物的研究。

EXO-C24背后这么多的故事说明一点，医学上所有巨大的进步，都是过去大量研究的积累。

还是那句话，站在巨人的肩膀上。