研究人员称发现「德尔塔+奥密克戎」混合毒株，具体情况如何？ 第1页

————2022年1月11日第一次更新————

最新情况，

塞浦路斯专家认怂了，

相关序列已下架。

哇哈哈哈～

（目测是因为顶流巨咖Jeff Barrett老师亲自下场了，摊手）

————以下是2022年1月10日原文————

谢邀，

假的。

塞浦路斯实验室的锅。

首先，这24个所谓的“混合毒株”，

它们就完全不在一根演化树分支上头……

——请品鉴：

↑ 上面是根据塞浦路斯1月7号上传的那24个测序记录生成的无根演化树（down sampled）。

其中每一个小圆点代表演化树上的一个测序记录，

不同的颜色代表不同毒株（可以参考左上角）

Omicron全都位于图右两点半方向；

Delta则位于图左，占了小半壁江山（没办法，这货毕竟当了很久的扛把子）。

然后问题就来了，

塞浦路斯所谓的发生了重组的24个序列（鲜红色小圆点），

全尼玛三不沾，

随机分布在Delta这一半演化树的不同分支上，

毫无规律可循~

用人话来解释，

这就是说这24个序列相互毫无亲缘关系，

用更浅显的人话来解释，

也可以说，

如果塞浦路斯这个实验室真的发现了Omicron/Delta重组的话，

那么他们就一口气发现了20多次独立重组事件[捂脸]

作为对比，

咱们来看看真正的重组毒株的演化树是啥造型……

——请品鉴：

↑ 上面是根据日本实锤Delta/Alpha重组毒株XC生成的无根演化树。

24个XC（鲜红色小圆点）老老实实排在同一根演化树分支上~

（或者用黑话来说就叫monophyletic）

同样的思路，稍微换个角度，

——请再品鉴：

↑ 上表首列是塞浦路斯公布的那24个序列，

首行则是这些序列里面跟Omicron相关突变。

24个序列里面有19个序列的涉嫌突变是刺突蛋白69/70del……

另外有5个则随机发布在其他几个位点。

首先刺突蛋白69/70del就尼玛不是啥特别稀罕的玩意儿，

市面上有差不多40种变异株的刺突蛋白69/70del发生比例超过80%。

然后Delta也会随机变出这玩意儿。

——请品鉴：

↑ 在Omicron面世之前，已经有差不多4000多条带了69/70del突变的Delta了~

当然，有的朋友眼尖，

可能已经看出来了，

4000个测序记录相对于Delta庞达的数量而言其实比例很低（实际比例可能比这个高一点，原因后叙）。

但这一点恰恰就是最大的破绽。

现在这24个有问题的测序记录全都是Delta的底子，

还碰巧全都带了按说比例应该很低的69/70del突变，

结果它们居然还可以在演化树上各奔东西……

这尼玛到底是一种什么奇迹？

至于剩下那5个夹杂了其他Omicron相关突变的测序记录，

它们互相之间的差别如此明显，

以至于又绕回到最开始的那个老问题（但这次甚至都不用对着演化树撸了）：

如果这是真的重组事件，

那就只能理解为塞浦路斯这家神奇的实验室在短时间内发现了5次独立的重组事件……

……

来人啊，给塞浦路斯专家们上诺奖！

下面这部分各位可以看都不用看，

因为开局的那张演化树截图，

已经足以实锤塞浦路斯这家实验室翻车了~

但这家实验室到底出了啥毛病？

各位看看下面这篇预印本就清楚了~

——请品鉴^[1]：

这玩意儿比较小众偏门，

很难翻译成大白话解释清楚，

所以咱尽量重新组织语言八卦两句吧……

总而言之，

这篇预印本发表于2021年9月份（Omicron还没出世），

说的是伯尔尼大学几位老师发现，

用桑格研究所的ARCTIC V3全基因组测序规范^[2]去测Delta时，

经常会发生刺突蛋白NTD结构域几个突变位点测不出来的毛病。

原因在于，ARCTIC V3是一种基于扩增子堆叠（amplicon tiling）的测序技术，

每个扩增子覆盖大概350bp的测序范围，

然后扩增子之间有大概20bp的重合，

再然后，每个扩增子片段测到的序列会由某种黑科技算法拼起来，

最后就变成了咱看到的全基因组测序结果。

但是对于Delta，伯尔尼大学的老师们观察到：

↑ 他们首先发现了刺突蛋白69/70del这个突变在Delta身上很容易漏掉，

接着顺藤摸瓜，发现是第72R号扩增子出了毛病（也涉及到73R），

最后他们发现，整个72R号扩增子的覆盖范围（也就是21357-22346位点）都有可能被漏掉。

（更详细的解释还可以看这里^[3]）

那么上面说的这一堆，跟塞浦路斯的所谓[混合毒株]有啥联系呢？

这事儿的来龙去脉就在于，

首先，塞浦路斯这家翻车实验室用的正好是ARCTIC V3规范，

（这很正常，全世界很多实验室都用的这玩意儿）

——请品鉴：

然后，上面已经解释过了，

用ARCTIC V3测Delta的时候，

整个amplicon 72R负责的范围都有可能拉胯，啥都抓不到。

但是这时候PCR还是要扩增~

正牌拉胯了，那么这个区域但凡有一丢丢痕量级的污染，

都有可能被无情地扩增……

所以最后让我们回头看看塞浦路斯这24个所谓的[混合毒株]，

最醒目的Omicron相关突变出现在什么位置呢？

是的各位你们没记错，

刺突蛋白69/70del

哈哈哈哈~

补充一句，

咱只是想说塞浦路斯的那24个测序记录是实验室翻车事故，而不是重组实锤。

咱并不是说Omicron和Delta不能发生重组。

刚好相反，

鉴于目前Omicron和Delta传播的迅猛程度，

以及两种毒株弱到伤心的交叉免疫程度，

再以及新冠病毒共感染时的重组事件频率，

这两者发生重组只是迟早的事儿，

而且很有可能已经发生过了……

只不过暂时没抓住实锤而已。

参考

1. ^ https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.09.21262951v1.full
2. ^ https://artic.network/ncov-2019
3. ^ https://virological.org/t/missing-g21987a-mutation-in-sars-cov-2-delta-variants-due-to-non-specific-amplification-by-artic-v3-primers/764