美国心脏病患者接受全球首例猪心移植，供体猪已经过基因改造，这意味着什么？ 第1页

更

加个第0条

最新的新闻，这老哥是个老混混儿，捅死过人那种。

他之所以接受猪心移植实验，是因为各个医院都不把他放到人类心脏移植的等待名单（因为很多别的原因），所以他已经没得选了。

所以说，原来他是个D级人员啊！

1，这老哥是人类先驱，为科学做贡献，名字可以载入史册。

他将从一个普通的美国红脖子，有可能获得和黑奴后代海拉女士一样的声誉，在未来被无数次提起。

2，如果成功，意味着人类终于拥有第一个靠谱的器官来源，对未来医学发展是颠覆性甚至革命性的。

以前的器官移植技术虽然成熟，但器官来源是最大的问题，捐献者太少，在哪个国家都一样。以后如果来源解决，会救下无数人。

3，如果成功，一个新的商业领域将会崛起。

如果手术成功，预后良好，不良反应少，这大叔能快乐生活甚至吃炸鸡和啤酒开皮卡玩猎枪……

那么该公司完全可以据此商业化。

只要客户愿意，猪没有人权和伦理问题。

而且除了心脏可以移植，各种下水其实都可以。

这是可以用来续命的，价值几何不用多说。而且这么多天坑生物博士，猪也有的是，产能可以无限提高，普及全民指日可待。

4，这次的猪是经过基因操作的，虽然只是一个通用版本，但未来完全可以定制。

不断迭代的新版本，甚至有可能做出终极版本：和你的基因完全匹配（甚至直接人源化）的器官。

猪作为一个器官培养皿和器官工厂，人工定制，在线操作一条龙。你可以定制高档心脏，强力肾脏，无限胃袋，巨型膀胱，九转大肠……

5，猪的口子开了。

下一个又会是谁呢？

其实这个技术并不是什么可望不可及的高科技。至少有上百年的历史的研究和尝试。

而且国内99年就批准了湘雅的异种移植临床研究，是全球第一个政府批准异种移植项目。而且从08年开始，世卫还牵头在长沙开过几届国际异种移植临床研究规范研讨会。

至于从技术上说，主要问题就是预期效果还未知，再加上现阶段价格高昂。而且我也不认为就算工业化后，能把价格打下来。真要是到那种，想换那换那，人人都换到起。只怕也是如核聚变一样的50年。

而且这个技术主要器官的临床试验，说起来也有点古怪。最起码我就看过跑到将死之人的身上做试验，看看有没有急性排斥，然后给人扒呼吸机的案例。

这个案例还比较特殊。如果是不那么严重，还能等的，你跑去给人换个猪心，这算啥？

所以，这个技术涉及到大量的伦理问题。最简单的，假设给你换了一整套异种移植物。从眼珠子到所有内脏，皮肤甚至给你换了整套生殖器。你就个脑子是原来的。你还算是个人类吗？你要是再跟人类交配，生出来的又会是啥？

如果有这项技术，人家不能看着你死。这是不人道。但是给你换一套猪下水，这又算是啥？

这些数据都需要人来做。就现在的条件下，一年能做多少。这技术没有几千例打底，谁敢拍胸脯打包票没问题。

只能说人类科技发展的太晚了，而人类社会的道德水平又发展的太快。如果是二战之前生物科技有现在的水平，这些黑科技只怕早成型了。

所以，等三战吧。

意味着狼心狗肺即将成真

这是一个有意义的尝试，也希望这个领域能够取得更大的进展，这是真正可以造福人类，甚至某种程度突破人类上限的一种思路。

先解读下这个新闻中的猪心脏移植问题。

——————猪心脏移植之基因改造——————

把猪的心脏移植到人身上，称之为异种器官移植（Xenotransplantation）。

要想实现异种器官移植，需要解决几个基本问题。

1，免疫排斥问题

人和人之间的器官移植尚且会发生免疫排斥，更别提跨物种了。

新闻报道的4个基因被敲除或灭活，根据个人经验，很有可能包括了GGTA1，这个基因是一个α 半乳糖抗原，是异种器官移植中首先需要干掉的，为何？因为这个基因会导致发生异种器官移植超急性排斥反应 (HyperacuteRejection ,HAR)，也就是一旦发生这种超急性免疫排斥，人就会迅速死亡。

所以目前我们做异种器官移植，基本上先把这个基因敲掉。

除此以外，我估计还要敲掉其他一些免疫基因，比如抗体基因和补体基因。

目前越过了48小时，基本上过了超急性排斥阶段，后续继续观察。

2，人源化过程

这是另一个问题，就是，要保证这颗心脏安装上去后，能够维持正常的功能，那么往往需要进行基因人源化处理。

也就是用人的基因去替代猪的基因。

否则可能会出现异种移植后，器官本身出现问题，或者移植上去只是一块肉。

因此现在异种器官移植基本上会修改一部分猪的基因，然后才让其可以移植到人身上。

因此，我们可以看到，这个研究中，一共改造了10个基因。

可能对于部分人会觉得，改造几个基因很容易，然而现实中，难度很大。尽管有些研究可以一次性编辑几百上千个基因，但是从我了解的实际中，编辑多个基因难度其实高，所以这个研究还是很厉害的。

——————异种器官移植，一个解决生命的思路———

—————生命之下，其他都是小事—————

其实一直以来，异种器官移植，都面临很多障碍，比如医学上的障碍，免疫问题，操作问题，术后护理问题等，不过， 最让人头大的，是伦理问题。

然而，这些问题，在生命面前，有那么重要吗？

很多时候，我们做出评价或者所谓的选择，其实是在暂时无需做出选择的时候进行的，所以某种程度上，是“事不关己高高挂起”，然而， 真到了那一刻，可能这种问题，根本不是问题了。

器官缺口是最大的问题。

器官短缺是一个全球性问题，尽管全世界都存在器官捐献，但事实上，能够实现的器官移植非常少。

在我国，每年能够顺利完成器官移植的人也就是1万多例，而需要器官的人群缺口高达150万，这个数字，随着未来老龄化的推进，缺口会越来越大。

囿于现实问题，以及医学伦理禁止克隆人的现状，可以预见的未来，克隆人是不可能被允许的。

那么，这个时候，异种器官移植事实上就摆在了我们的面前。

对于异种器官移植，其实也不是那么简单。

1， 生物大小要相对匹配

这个其实直接排除了绝大多数生物。可能很多人没意识到，其实自然界中，和人类体型相接近的生物其实并不多，无论是猫狗还是常见实验动物小鼠，和人类体型相差太大（事实上，其他问题也存在，比如鼠的心跳400~500 次）。而大型哺乳动物也存在同样的问题。

2， 器官要相对低廉

这个问题事实上是个很明显的问题，如果一个异种器官极其昂贵，那么其意义就大打折扣，毕竟当今绝大多数人还达不到可以视金钱如粪土的无限使用医疗资源，因病返贫的问题早已是一个现实问题了。

而这种情况下，猪就成为了一个重要来源

1，猪和人类体型非常接近，猪的体重其实和成人大概差不多

2，猪和人类食性一致，代谢相似。

作为一种被人类圈养的生物，猪事实上完全适应了人类的生活，人类的食物猪都吃，且相比马牛羊，猪是杂食性的生物。

3，猪相对低廉。

所以，在搜索引擎上，搜索异种器官移植，你会发现，top全是猪。

相信一定有人会问，灵长类不是和人类很接近吗？为什么不用灵长类？

灵长类是个好的选择，毕竟和人类亲缘关系最近，然而灵长类面临几个问题

1， 价格及其昂贵

以当前实验室为例，一只猴子的成本就已经非常昂贵了。

2，体型相差较大

可能和很多人想法不一样，其实大部分灵长类，和人类体型差异很大。实验室用的最多的猕猴，身高只有50多厘米，也就是大部分人膝盖那么高，体重5-7kg，相当于2个月大小的婴儿。这样的动物，是没法做人类移植的，器官大小匹配度太低。

猩猩是个好选择，但是目前很少有用猩猩做这种研究的。

3， 伦理问题更大

伦理问题是制约灵长类研究的重要因素，甚至可能是主要因素。

事实上， 这次疫情，相信大家也看到了，国内疫苗是研究最快最广泛的，除了因为我们科研实力充足，很重要的因素是，疫苗实验需要的猴子，基本上在中国。

4，灵长类规模不容易扩大

和人类一样，大部分情况下，灵长类不是多胎生物，这就意味着种群规模扩大其实很难。

——————猪器官移植，一个可行的思路——————

其实，猪器官移植，已经取得了不小的进展了，当然，主要是在灵长类上

————心脏移植长达945天的存活————

2016年，通过对猪的基因进行改造，使其进行了三个基因修饰，分别是敲除了GGAT1基因（用于消除移植过程产生的应激性排斥），过表达hCD46（用于解决免疫问题），hTBM（血栓调节蛋白），然后将这颗上基因修饰的心脏移植到了狒狒身上。

结果，狒狒存活了945天，这基本上接近3年的时间了。

这是迄今为止从猪移植到灵长类上移植后存活时间最长的一个记录了。

不仅仅是心脏。

————肾脏移植长达499天的存活————

2019年，美国埃默里大学的研究者同样使用了猪进行异种器官移植，这一次，他们使用的是猪的肾，移植到的是猕猴（Rhesus Macaque）。

同样是对基因进行修饰，分别敲除了GGAT1基因（用于消除移植过程产生的应激性排斥），并过表达了hCD55（人免疫基因CD55，用于降低免疫排斥），此外，还进行了合理的免疫抑制剂方案，比如αCD4和antiCD154联合。

结果，该猕猴存活时间499天。

————不仅仅是普通灵长类，事实上已经有了人类的移植————

国内做的比较强的湘雅医院已经进行了猪胰岛到人类的移植

完成了对10名1型糖尿病患者进行猪胰岛移植临床研究。跟术前比较，患者总体胰岛素使用减少60%以上，最好效果减量90%。根据国际共认的胰岛移植综合评分，平均达到0.62分，最好达到0.88分（完全治愈糖尿病为1分）

事实上具备了临床应用的意义。

除此以外，目前已经进行的异种器官移植包括胰岛、皮肤、角膜等诸多器官。

目前，猪是所有异种器官移植中，进展最快的一种，远远领先其他物种至少一到两个时代。

不过值得注意的是，目前在灵长类是的器官移植能够长期成功地基本上异位移植，换句话，这个器官并没有真正意义上接到原有位置并替代原有器官。

—————未来会如何？———

其实除了异种器官移植，还有其他思路

1，干细胞技术

很有希望的明星技术，但是目前无法培养成器官。

2，3D打印技术

目前需要解决的是如何让一个器官最大程度具备生物学活性。尽管目前已经实现了可以让肺具有一定的自主能力或者心脏能跳动，但是距离器官，非常遥远

3，克隆

其实克隆是最理想的办法，很多人希望用自己的细胞培养出器官，不过遗憾的是，目前我们不具备【单独】克隆某个器官的能力。

一种策略就是让克隆到胚胎阶段发育到成型，然后取器官。然而，这是违法的。

那么，面对“尚未到来”的未来，和活在当下的现在，只能做一个妥协。

异种器官是一个现实可行的策略，本身是来源于动物的活器官，且可以临床实现移植并存活。

那么，在未来到来之前，可能是“唯一策略”。

至于排斥问题、器官寿命问题，这些当然是重要因素，但不是核心因素，毕竟对于很多人来说，延长一天那也是值得的。

谢 @李翛然 @Frida Lee 邀，

根据CNN于格林威治标准时间凌晨2:49分（即北京时间今天早上10:49）更新的最新消息，接受基因改造猪心移植的患者仍然存活，而且各项指标基本正常。题图还选择了医生与患者的合影：

其实基因改造动物器官用于人体移植的尝试由来已久，去年十月（ps，是啊，已经是去年了）美国的另一家医院尝试将敲除了α-gal基因的猪肾以“外挂”方式移植给一位脑死亡患者，以观察这个肾脏能否熬过人体的超急性排斥反应。实验取得了成功，这枚猪肾成功在人体上存活了几十个小时，但考虑到此后急性排斥反应和后续排斥仍然会把肾脏排斥掉，所以实验进行几十个小时候脑死亡受体的生命维持设备撤离，患者死亡，实验结束。

当时我对这项实验的创新性和前瞻性进行了比较保守的认可，但同时指出基因改造猪器官用于人体移植还有很多问题要解决。

“猪肾人体移植”的新闻中，α-gal敲除后固然能够逃避超急性排斥反应，但α-gal仅仅是超急性排斥反应靶点中的一个，其他靶点还包括但不限于：

CMAH基因，这个基因编码的酶所催化生成的N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)是起异种移植排斥反应的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表达能够引起异种移植免疫排斥。

β4GalNT2基因，β4GalNT2基因编码的酶能够催化Sd(a)血型抗原，当猪的器官移植到灵长类动物后，Sd(a)血型抗原能被免疫球蛋白结合而引起免疫排斥反应。

ASGR1基因，ASGR1蛋白在猪血管内皮细胞表达，可以被受体的免疫细胞识别并攻击，引起急性的血管内凝血，造成猪器官的快速失活。同时，还可以诱发异种移植后受体发生血小板减少症。

上述三个基因如果全部敲除，则可以基本上把异种移植超急性排斥反应的可能性压到最低。但新闻中的基因编辑猪仅敲除了α-gal，即α-1,3-半乳糖转移酶基因（GGTA1P基因）。

除了敲掉猪的基因，也可以导入部分人的基因，比如人CD55 、人CD59，这两个都是重要的人补体抑制因子，这种因子可减少超急性排斥反应和炎性反应的发生，可以理解为天然的抑制免疫调节剂，如果给猪导入人的CD55/59基因，就可以抑制异种移植的超急性排斥反应，保护异种移植组织器官。

而就算猪的器官完美熬过了超急性排斥反应，还有基于ABO血型和HLA复合体的急性排斥反应。如果要通过基因编辑的方法去避免急性排斥反应，那要敲除的基因可就更多了。

所以我评价当时那个新闻中的这个成功是暂时的、非常有限的，人类距离换动物器官的技术还有很远的路要走。

那么这个猪心人体移植的成功（截至目前为止成功了三天多一些）无疑就是在前者的基础上更近了一步——进行了10个基因的改造，既有删除的猪基因，也有导入的人基因。那么从理论上讲，这颗猪心能够在人体内存活的周期可能会更长一些。但患者最终能够存活多久还与诸多其他因素相关，不完全与排斥反应有关，比如患者此前的健康状况、营养、感染等多种因素。

我继续整理了一些大家可能感兴趣的问题，分享一下我找到的答案：

修改了哪些基因？这些基因管啥用的？

通过马里兰大学医学中心的报道：

本次移植所使用的基因编辑猪来自一家名为“United Therapeutics”的医疗科技公司产品——UHearts™。截止目前我还没有查到这次移植用的猪究竟修改了哪些具体基因。事实上这家公司对产品的技术细节几乎是讳莫如深的：

我还会继续关注这个手术的其他细节，查到以后第一时间分享。

新闻中说这位患者可能短时间内等不到供心脏移植的供体器官了，那么除了移植猪心，真的没别的办法了吗？

今天有些朋友聊到这个新闻的时候很自然的联想到一个问题——是不是为了试验新技术而刻意给患者采用异种心脏移植呢？

其实马里兰大学的新闻通报中对患者病情的描述打消了这个疑惑：

Before consenting to receive the transplant, Mr. Bennett, the patient, was fully informed of the procedure’s risks, and that the procedure was experimental with unknown risks and benefits. He had been admitted to the hospital more than six weeks earlier with life-threatening arrythmia and was connected to a heart-lung bypass machine, calledextracorporeal membrane oxygenation (ECMO), to remain http://alive.In addition to not qualifying to be on the transplant list, he was also deemed ineligible for an artificial heart pump due to his arrhythmia.

大体意思：在同意接受移植手术之前，病人已经充分了解了手术的风险。六个多星期前，他因危及生命的心律失常入院，并通过一种名为体外膜氧合(ECMO)的心肺搭桥机维持生命。除了不符合移植名单的条件外，他还因心律失常被认为不符合使用人工心脏泵的条件。

所以这名患者的处境当时确实非常凶险，他的原装心脏已经几乎没有功能，而且已经完全没有了生理性心脏节律，甚至需要使用ECMO进行人工氧合——这个设备在新冠疫情初期大家应该通过媒体有所了解，可以理解为肺和或心脏失去功能后利用机器将病人血液抽出后通过薄膜与氧气结合再回输到患者体内。

但凡患者的肺和或心脏能够在诸如呼吸机/起搏器的帮助下维持患者最低的循环和氧合需求都不会上这种昂贵、创伤巨大的治疗手段。所以当时患者的心脏确实是已经没有什么功能了。

如果患者的心脏节律还能维持，只是左心泵血力量不足，还可以给心脏装个“假肢”——左心辅助装置（LVAD，Left Ventricular Assist Device）：

这样患者只需要背上一个电源线就能维持心脏基本功能，甚至除了需要定期给机器充电之外，可以想正常人一样生活。

其实这位接受猪心移植的患者确实是除了心脏移植并无其他出路了。然而他又很倒霉，没有资格上等待名单，猪心移植确实是他的最后救命稻草。而为了尽可能让刚移植的心脏有足够的时间适应，患者移植猪心后并没有撤下ECMO机器，一方面是为猪心减轻压力，一方面是作为过渡，让患者保持足够的氧合，度过术后最凶险的难关——比如低氧造成的抗感染能力低下很有可能引起极为棘手的感染。

3，猪心移植给人体，之前是否在灵长动物上做了动物实验？

答案是肯定的。

2016年，有学者在nature communication期刊发表论文展示了自己团队将基因改造猪心移植给狒狒的实验，这个手术非常成功，狒狒存活了945天。

其实，为了伺候好这颗猪心研究者不仅对供体猪进行了三个基因的编辑，而且在移植术后还使用了一种新型抗体，以针对CD40，减轻受体对心脏的排斥反应。此外还有常规器官移植需要使用的抗排异药+抗凝药。所以，这只狒狒术后活得挺惨的。

而且最重要的一点是：

狒狒自己的心脏在工作，移植的猪心只是接在腹腔血管上，装在肚子里，没有行使心脏应有的功能。

狒狒自己的心脏在工作，移植的猪心只是接在腹腔血管上，装在肚子里，没有行使心脏应有的功能。

狒狒自己的心脏在工作，移植的猪心只是接在腹腔血管上，装在肚子里，没有行使心脏应有的功能。

重要的事情说三遍。

The recipient baboon’s abdomen is opened by a midline incision and infrarenal abdominal aorta and inferior vena cava are exposed and isolated. After heparinization (dose), side-biting clamps are applied, and aortotomy and venotomy are made. Donor aorta is anastomosed end-to-side with the recipient’s aorta, and donor pulmonary artery to the recipient’s inferior vena cava. After clamp removal, graft decompression is accomplished manually until return of cardiac function and restoration of sinus rhythm.
翻译：通过中线切口打开受体狒狒的腹部，暴露并隔离肾下腹主动脉和下腔静脉。肝素化(剂量)后，应用侧咬钳，行主动脉切开和静脉切开。供主动脉端侧与受体主动脉吻合，供肺动脉端侧与受体下腔静脉吻合。钳取出后，人工完成移植物减压，直至心功能恢复和窦性心律恢复。

所以nature后期发文报道这个新闻的时候采用的配图是不合适的：

这个实验的意义并不比给脑死亡患者大腿上移植猪肾更高明，可以认为这是给异种心脏移植寻找基因靶点、验证药物和异种心脏移植到灵长动物技术细节提供一定的指导。

不过好在，这次为患者移植心脏确实是经过了灵长动物实验验证的。甚至不妨展望一下，今后如果排斥反应轻微，完全可以尝试撤掉ECMO，让移植的猪心尝试“顶大梁”。想必接下来患者也要用很多抗排斥、抗凝、抗感染药物，尤其是研究团队专门开发的针对特定免疫识别点的抗体或抑制剂，以促使猪心成活。

最后，怀念一下第一例接受异种动物心脏移植的女婴Fae

一名女婴在 1984 年接受了一颗狒狒心脏的移植，但几周后因为她的身体排斥该器官而死亡。当时这个可怜的孩子确实没有其他办法，而且当时异种器官移植也确实没有积累很丰富的理论和操作技术。

但人类的勇气就在于，当我们面临绝境时，我们选择孤注一掷向命运发起挑战，而不是温和地走入那良夜。