人类是如何利用微生物来抵御微生物危害的？ 第1页

新年第一答。

我来介绍一种专门捕食细菌的“猎手细菌”——蛭弧菌（Bdellovibrio）

蛭弧菌：体型很小，有一根单鞭毛，游动速度非常快的弧状细菌。捕食其他细菌（主要是革兰氏阴性细菌），以猎物的细胞质为食（bdello 这个前缀的原意是“水蛭”，可以说是非常形象了）。

蛭弧菌是一种好氧菌，从氧化氨基酸和乙酸盐中获取能量。此外，蛭弧菌可以同化核苷酸，脂肪酸，多糖，甚至可以直接将一些猎物中的蛋白不裂解而是直接吞下。

先给个“太长不看版”的总结：

在蛭弧菌的生长周期中，一部分时间是可以快速游动，自由“打猎”的时间，在这段时间，蛭弧菌是不会分裂繁殖的；另一部分时间是其在猎物细胞内部进行寄生复制的时期。

当蛭弧菌附着到猎物身上时，他们会在猎物的细胞壁上钻一个很小的洞，然后自己挤进去。

很狡猾的是，蛭弧菌并不会直接把猎物细胞的内膜钻透，因为一旦直接将细菌穿透，由于细胞的渗透压，细胞质会不断从内渗出。

所以蛭弧菌会在猎物的内膜和外膜中间寄生，然后才钻透内膜，取食猎物细菌的细胞质，进行自我复制和繁殖。

在此过程中，蛭弧菌原本弧状的身体会增长为线状，然后分裂为多个小的弧形子细胞。

子细胞在成熟后会长出鞭毛，并水解已经死掉的猎物细胞的细胞壁，从而释放出来，继续游走去感染下一个细菌。

蛭弧菌的整个生命周期如下图所示，接下来是更详细的讲解。

蛭弧菌的整个生命周期大约可以被分为一下几个部分：

首先，在捕食阶段，蛭弧菌会高速游动，寻找猎物。但是似乎没有证据表明这种捕猎的过程是需要某种化学浓度梯度的，而且蛭弧菌似乎也并没有群体感应……（这个过程还没有被完全研究清楚）

当蛭弧菌发现猎物后，它们先会有一小段时间反复试探确认，然后会用自己没有鞭毛的一端去“贴住”猎物细菌。就像两只狗狗见面，相互之间会嗅一会儿，然后确定是不是可以舔毛做朋友。

接着，蛭弧菌会用各种酶在猎物细菌的外表面钻一个很小的孔。这个孔甚至比蛭弧菌本身还要小。而且当蛭弧菌从这个小孔中挤进猎物细菌中后，由于膜系统的流动性，小孔会自动关闭，从而不让更多的胞内物质流失到细胞外。

而一旦蛭弧菌进入了猎物的细胞周质后，会把自己的鞭毛切掉，然后进入自身DNA的合成和复制等的过程，为下一步做准备

在这时候，蛭弧菌的细胞形态也会发生变化，之前的杆状呈现出简短宽钝的形状，这种形态被叫做“异形体”（bdelloplast）

接着，蛭弧菌通过各种ABC-type transporter 系统开始吸食猎物的细胞质，它们需要把带电的有机物从猎物的细胞质中，转移到自己的体内，包括各种氨基酸，多肽，磷酸盐，硝酸盐，有机物等。目前还不清楚在这个过程中，猎物的膜上各种转移系统是在反向运转物质，还是蛭弧菌在主动将自己产生的物质（比如水解酶）注入猎物的胞质中（目前有的证据表明这个过程可能性更大一些，因为至少有15种水解酶被预测是在细胞外产生的）。

蛭弧菌体内只能合成11种氨基酸，而且缺乏10种氨基酸的降解途径。但是蛭弧菌是需要全部必须氨基酸才能合成蛋白质的。这说明蛭弧菌只能在获取了猎物细菌体内的其他氨基酸以后，才能进行其自身蛋白质的合成。

在猎物细胞中，蛭弧菌可以增长到其本身长度的数倍，形成丝状体。而这些增加的生物量，推测都是蛭弧菌用猎物体内的氨基酸等合成的。

已经长成丝状的蛭弧菌在下一步将会形成新的细胞壁，分裂成新的子细胞。这个过程和普通的细菌一分为二的分裂相似但又不同。因为蛭弧菌新复制的DNA数量取决于降解了多少猎物本身的遗传物质。所以从丝状体中新分裂形成的蛭弧菌子细胞数，似乎并没有一定的规律。

当猎物体内的物质被消耗殆尽，蛭弧菌的分裂也基本完毕，此时子细胞们会重新长出鞭毛，并且分泌水解酶，将猎物的细胞壁破坏，释放所有的子细胞，开始新一轮的感染。

至此，蛭弧菌的生命周期完成了一整轮；在实验室条件下，整个过程大约需要4小时。

以上是一个典型的蛭弧菌的“一生”。但是，大自然最最有意思的地方是，几乎“凡事”都会有“例外”。

之前说过，蛭弧菌的生命周期大致分为两部分：快速游动，并不分裂繁殖的“打猎期”和进入猎物细胞中专门增长繁殖的“增殖期”。但也有极少数蛭弧菌，在其“打猎期”也会繁殖。这些特立独行的个体会长成非常长的，螺旋状丝状体，然后再分裂成弧状的子细胞们。至于为什么会有这样的特例，原因还不太清楚，可能这些特别的蛭弧菌是为了适应环境的突变而产生了分化。

写到这里，估计又会有人问“你们研究这些东西有什么用？”

自从1960年这些“猎手细菌”被偶尔发现以来，人们一直在想是否可以利用它们来消灭致病菌。现如今，由于越来越多的致病菌对抗生素产生了抗药性，各种过去广泛被应用的抗生素在细菌的自然演化面前显得越来越捉襟见肘，新型药品的开发迫在眉睫，但本质上依然难以避免超级细菌的产生。所以，利用蛭弧菌来更高效的对付这些超级细菌的呼声在近些年越来越高。

2010年Dashiff等人研究了是否可以用这些“细菌猎人”来帮助清除对人体有害的细菌（总共测试了83种细菌，包括大肠杆菌等），发现蛭弧菌可以捕食并控制其中68种细菌，使有害菌数量急剧减少（具体类别会放在文章最后，感兴趣的朋友可以自行围观）。

不仅仅是单一种的有害菌，即便把各种不同的细菌混合起来，蛭弧菌照样可以消灭几乎同量的有害菌。更有意思的是，不但单个细菌可以被蛭弧菌捕食，即便是某些细菌可以形成细菌膜（通常是为了保护细菌并且加强细菌个体之间的联系，形成细菌膜之后会更难被杀死），一旦被蛭弧菌附着，也会在24小时之内有明显个体减少，而且随着时间增加可以进一步降低致病菌的数量。

但是蛭弧菌并不是在所有条件下都能有效捕食的，它们的最适宜生活温度在25-37摄氏度，而且无法在无氧或是微氧的条件下猎取（因为它们本身是好氧菌）。这对于将蛭弧菌直接应用于微调肠道微生物的前景是一个很大的桎梏。

当然，“吃一片满含蛭弧菌的药片来控制细菌感染”这种想法，即使在现在，依然是过于疯狂。

目前的科学研究致力于蛭弧菌如何对猎物进行辨别，都有哪些关键的裂解酶和水解酶在入侵过程中发挥重要作用，这些作用的机理，以及我们是否可以人工合成类似的酶等方向。

最近的一些实验，有往感染的小鼠的静脉中直接注射活体蛭弧菌的。最后的结果看起来蛭弧菌并没有对小鼠的健康造成危害，初步表明这些猎手细菌无毒，而且不会引起免疫反应。

比较糟心的是，很多实验表明，蛭弧菌的使用效果目前还达不到抗生素的效果。

另外，动物实验的结果虽然看起来不会引起免疫反应，但最近的研究表明，蛭弧菌还是会和动物的免疫细胞有反应，而且会被免疫细胞消灭掉很大一部分。也许这是为什么蛭弧菌的效果较差的原因之一。

而蛭弧菌疗法的另一个缺点是，一旦使用过蛭弧菌做治疗的话，很可能身体会产生相应的抗体，这会使得“蛭弧菌疗法”只能使用一次……颇有点一次性的意味。

我们都希望“用魔法打败魔法”，可是目前看起来，这条道路依然漆黑而漫长。

注：可以被蛭弧菌杀死的细菌：Acinetobacter, Aeromonas, Bordetella, Burkholderia, Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Listonella, Morganella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella, Vibrio, Yersinia

蛭弧菌无法杀死的细菌：

Campylobacter, Stenotrophomonas, Mycobacterium, Enterococcus, Staphylococcus（有争议，因为2020年意大利科学家发现Staphylococcus也会被蛭弧菌捕食）