罕见病患病概率这么低，和普通人有什么关系？ 第1页

大部分人被“罕见病”这个名字骗了。

罕见病不罕见，10%的出生人口都有罕见病 ^{[1] [2]} 。

只不过很多罕见病患者活不过5岁，你看不到他们；就像中国全人口1.2%的盲人不出门，你看不到他们。

看不到，不代表罕见病患者少。

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我们先看下美国罕见病患者这张图：

这图有以下几点，重点说下：

1）在美国，有20万以下病人的疾病都定义为罕见病^[3]；或者按欧洲定义，患病率小于1：2000的都算罕见病^[4]。

2）罕见病虽然病人不多，但有7000多种罕见病，加起来罕见病人数占总体出生人口的10%^[1][2]（不同区域罕见病比例不同，美国是10%，欧洲是6-8%，全球是3.5%-5.9%^[5]）。

3）大多数罕见病都是小孩。30%的罕见病患者活不过5岁，50%的罕见病患者从小就有病^[2]。

就好像中国很少看到盲人、聋哑人、智障患者。是没有吗？不是的，只是这些患者不出门，你看不到。

同样，你也看不到这些从小患病的小孩，就好像他们没来过这个世界一样，其实他们一直都在。

这些罕见病患者过着怎样的生活呢？我讲一下：

天使综合症，神经元异常，爱笑、爱拍手、痴呆、癫痫，发病率四万分之一：

这是个爱笑的女孩子，从小喜欢拍手，经常欢笑，爸爸妈妈都觉得她特别可爱。

但慢慢发现小姑娘到了两岁都不会说话，时不时有癫痫。最终查出来患了天使综合症 Angelman Syndrome，神经发育异常，智力低，终生无法治愈。

这个疾病主要是Uba3a表达和功能出问题，Ube3a少了是天使综合症，多了是自闭症，特别难治。

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DMD，肌肉重要蛋白缺失导致死亡，无法走路、吞咽呼吸困难、一般十几岁死亡，发病率五千分之一：

这是个十三岁的男生。六岁时，家长发现他走路方式不太对，经常踮着脚走路；再到后来，他没法走路，用了轮椅。活到了十三岁，但不知道还有几年可活。

肌肉没力气了，走不了路；

肌肉没力气了，动不了手；

直到吞咽没有力气，停止吃饭；

心肌没有力气，停止跳动。

这个疾病叫DMD，一个重要肌肉蛋白Dystrophin坏掉了，像是肌肉间联动的齿轮，它坏掉后，肌肉没法运动，很快肌肉萎缩且失去力量。

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血友病，无法凝血，关节易变形，内脏出血后极易死亡，发病率万分之一：

这是我在做血友病时，看到别人分享的真实故事。

有个女孩很喜欢班上一个男生，符合所有青春校园里男神的样子，瘦高、白皙、笑容好看、成绩好，喜欢打篮球。

她喜欢看他打篮球。

直到有次打篮球，男生摔了一下，膝盖扭了，膝盖很快肿成一个血团。不就是摔一跤嘛？男生再也没回来上学，再也没有。

血友病患者的关节一旦出血，无法止血，整个关节变形，严重时会失去活动能力。

血友病分两类。血友病A占血友病90%，凝血因子8出问题；血友病B占10%，凝血因子9出问题。

不要小看血友病，血友病不怕外伤，能看到的出血都不是问题。怕的是关节出血导致的关节变形，以及内脏出血直接导致死亡。

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XLRP，感光细胞死亡导致失明，发病率四万分之一：

中国有1700万盲人，占全中国人口1.2%，很多病人是先天眼盲，也就是得了眼科罕见病。

比如X染色体伴随的视网膜色素变性（XLRP），视野严重萎缩，能看到的是这里标注蓝色的区域，只能看到一点点；随着感光的视杆视锥细胞死亡，视野越来越小，直到彻底失明。

XLRP的致病基因叫RPGR，是感光细胞胞体到毛毛处的一个蛋白。这个蛋白坏了，影响感光细胞物质运输，最后导致细胞死亡。感光细胞一死，就看不到光了。

中国1700万盲人，1.2%的人口，你见过他们吗？

你可能只能在盲人按摩店看到一小部分。

你看不到这百分之一的人群，他们像鼹鼠一样躲在黑暗里，但实际上他们拥有和所有正常人一样的权益。

他们人呢？

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题目中问：罕见病患者，和普通人有什么关系？

普通人觉得生活中从没见到过他们。

他可能是你暗恋又消失的学长；

他可能是你的盲人按摩理疗师；

她可能是你亲戚家来了又走了的小孩。

90%的人以为这就是100%的世界，而10%的人蹲在被遗忘的角落，没有声音。

这就是为什么会有罕见病日（2月的最后一天）。

365天，留出1天，给那10%被遗忘的人群。

作为一点点纪念。

目前大多数罕见病无药可医。

产前筛查是减少罕见病概率的有效手段。

另外，一部分罕见病已经有治疗的药物，比如SMA，LCA2，ATTR，LPLD等，目前价格昂贵，但随着技术进步和发展，未来会有更好的疗法和更低的定价。

要相信科学。

参考

1. ^ ^{a b} Council of the European Union. Council recommendation on action in the field of rare diseases— 2947th employment, social policy, health and consumer affairs—council meeting. 2009. http://www.europlanproject.eu/Resources/docs/CouncilRecommendation_2009-C151-02.pdf. Accessed 15 Jan 2019.
2. ^ ^{a b c} https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3. ^ National Institute of Health. Public Law 97–414 97th Congress. Jan 4, 1983. https://history.nih.gov/research/downloads/PL97-414.pdf. Accessed 15 Jan 2019.
4. ^ European Union. Regulation (EC) N°141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. 2000. http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2000:018:0001:0005:EN:PDF. Accessed 15 Jan 2019.
5. ^ Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A, et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 2020;28(2):165-173. doi:10.1038/s41431-019-0508-0

说到罕见病，想起过去几个月在知乎被广泛讨论的一则新闻：昆明一名父亲为了救患有罕见病Menkes氏综合征的儿子，自制药用级的化合物，甚至自学基因编辑以延续孩子的生命^[1]。这条让人不免心酸的新闻背后，恰恰反映了罕见病在我国面临的主要困境：可用药少，价格高昂。

作为一名在生物医学领域有着跨学术、投资、科普背景的答主，我想先从人类基因共同体的角度来回答罕见病与我们的关系：基因突变在人类群体中广泛存在，没有人的基因组是完美的，不同个体的差别主要在于有害突变发生的时间及突变位点或化学修饰对健康的影响程度。对罕见病患者群体不幸的帮助和分担，恰是我们作为人类命运共同体的责任与义务。在罕见病治疗史上有一个业界广为流传的真实故事，很好地证明了罕见病与每个人息息相关，也很好地诠释了前人栽树后人乘凉的道理。

戈谢病是一种发病率几十万分之一的罕见遗传病。直到1991年，一家叫健赞的生物技术公司开发出了特效药，才攻克了这一疾病。这也是世界上第一个罕见病药物。谁又能想到，得到救赎的竟还包括研发者自己的家庭。这位参与研发药物的科学家叫Harvey Lodish，是美国两院院士，麻省理工学院（MIT）教授，当初参与研发的初衷是为了寻求技术突破。而在15年后，Lodish的小孙子竟然也得了戈谢病，谁能想到这种罕见的遗传基因居然也存在于他自己家族的基因里。不过幸运地是，小孙子有药可医，可以过和正常人一样生活。

本文我将从罕见病的定义与分类，罕见病治疗的研究与市场现状，以及我国罕见病高值药物的用药保障机制探索这三个角度进行总结与讨论。

• 什么是罕见病

戈谢病、庞贝病、法布雷病、亨廷顿舞蹈症、神经纤维瘤、杜氏肌营养不良、成骨不全症、马凡氏症、阵发性睡眠性血红蛋白尿症……以上这些疾病虽发病机制各不相同、临床表现千差万别，但都因发病人数稀少而被归为“罕见病”。

简单来说，罕见病是指极少数人身上发生的稀有疾病，也称孤儿症。大部分罕见病都是遗传病，即使症状不是生来就有，也会伴随患者终身。许多罕见病在患者生命早期发病，大约有30%的儿童患者可能在5岁之前死亡^[2]。

对于患者人数达到什么标准才可被称为罕见病，目前尚无一致说法。在我国，《中国罕见病定义研究报告2021》中首次提出官方定义，将“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病”列入罕见病^[3]。欧盟的定义中除了患病率低于1/2000，还额外强调了“流行范围小，发病时间长或伴随终身，严重威胁到患者生命，需用多种治疗手段予以治疗”^[4]；

另外，苏格兰、新加坡、澳大利亚等国还将病率小于 1/50,000 的疾病定义为“超级罕见病”。因此，即使同属于罕见病，各个病种的患者数目也天差地别，拥有10万患者的疾病和不足500患者的“超级罕见病”虽有着相似的研发成本和生态建设投入，却未必有同样的发声群体。

• 罕见病的治疗手段

目前，全球已知的罕见病已超过7000种，同时全球每年也都会发现新的罕见病。随着二代测序技术的发展，越来越多的罕见病其致病原因得到了更为广泛和准确的鉴定，这使得科学家可以从分子角度更好的理解罕见病，并设计可能的治疗策略。另外从临床角度，大规模的基因筛查和伴随诊断，也使得旧时的误诊率得以改善。

传统产业界对于罕见病的治疗手段以小分子药物为主，且随着科学进步，基于蛋白水平的疗法（如蛋白、多肽和抗体）、反义寡核苷酸疗法 （ASO)、小干扰 RNA (siRNA) 以及基因编辑和细胞疗法成为了可能。

如以戈谢病、庞贝病等为代表溶酶体贮积症 (LSD)，是一种由溶酶体酶缺陷引起的典型罕见病，其目前的主要疗法包括酶替代疗法，骨髓移植，底物减少疗法，分子伴侣和基因疗法。酶替代疗法对某些 LSD 患者群体来说是行之有效的方案，但其制造成本高，需要注射，并且可能受到酶对关键病理部位缺乏外显率的限制 ，如中枢神经系统。 两种抑制缺陷酶底物生物合成的小分子 LSD 疗法和一种作为伴侣稳定和恢复突变酶功能的药物也已获得FDA的批准^[5]。

• 罕见病药物的市场现状

全球已知的超过7000种罕见病中，仅有不到5%存在有效治疗方法，反过来说，意味着95%以上的罕见病没有有效的治疗方法。在我国《第一批罕见病目录》囊括的121种罕见病中，也仅有60%有药可治，其中有50多种国内有药可治。

《2020中国罕见病综合社会调研》显示：罕见病患者平均经历4.26年才得以确诊，42%经历过误诊，24.1%表示自己承担不起治疗费用。2020年，中国罕见病大会发布的《中国罕见病高值药物医疗保障研究报告》显示，截至2020年10月，国内已上市的罕见病治疗药物中，有5种的年治疗费用均超过百万元，且需要患者终身维持使用^[6]。

结合罕见病的特征我们可知，在近万种罕见病中， 80%是由基因缺陷包括单基因突变所致的遗传病。随着基因检测和基因疗法的快速发展， 大部分罕见病的药物研发，相比投入巨大的肿瘤和神经退行性疾病，可能更易获得成功。

但从实际研发的角度讲并不容易：一方面，治疗靶点的研究受制于罕见病发病机制的复杂性和临床样本的数量，导致临床研究的耗时很长，实验终点判断难度较大；另一方面，患病人群少使得临床试验的招募和入组困难。综上因素也使得孤儿药的整体成本比一般创新药物研发要投入更多。

另外从专利的角度，某种药一旦过了专利保护期，其他药厂就可免费分享这一成果，并能依靠更低的价格迅速占据市场。这也意味着，该事件节点后，原研药企将丧失竞争力，收益会出现断崖式下跌。

所以某种程度上来说，研发孤儿药是一个投入和风险均较大的事，这也是我国很少有孤儿药自研企业的主要原因。如果不能很好的平衡投入与市场，在专利保护期内都有可能无法收回成本，这对小型创新药企业是无法承受的风险 ^[7]。

对罕见病患者群体，一个不愿提及但又不得回避的事实是：不是所有孤儿药都能通过医保谈判“地板价”进入市场，这即是侥幸心理，也不利于整个行业的正向发展。在罕见病高值药物尚缺乏系统用药保障的环境，即市场不明的情况下，即便是那些已经在海外获批的药物，企业对是否加速推进药物在我国的注册和商业化依然充满迟疑和不确定性。从市场经济的合规性来讲，只有企业获得合理回报，用获得的合理回报再进行更多疾病创新药物的研发，才能促进包括罕见病在内的生物医药产业长期可持续发展。

• 如何更好的平衡医保、药企和患者之间的关系

在讨论我国罕见病高值药物的用药保障机制之前，我们先来看一下美国的《孤儿药法案》及其他国家的相关经验。

1983年，美国总统里根签署了《孤儿药法案》，旨在鼓励研发罕见病用药和治疗方法，并制定了对制药界影响深远的“孤儿药资格认定”（ODD）计划。FDA后来的几次修订也延续了支持孤儿药开发的原则，包括对开发孤儿药物的公司进行为期七年的市场独占、临床研究和临床试验费用享受50%税收抵免优惠政策、对获得孤儿药认定的药物给予加速审批等一系列支持政策^[8]。

据统计， FDA在 1983 年至 2020 年 7 月期间，共批准了 599 种用于治疗罕见病的孤儿药，而在 1983 年的《孤儿药法案》确立之前，只有 38 种孤儿药存在^[9]。

尽管孤儿药较常规药品单价高，但毕竟总人群数量很少，因此从医保预算开销的角度，可借鉴的海内外已实施罕见病高值药物保障的地区，其高值药物的总支出大多占其医保药品支出总盘的 0.5%~2%，因此这部分预算对于人均GDP已破万的我国而言是稳定且可控的。 俄罗斯，正是在其人均 GDP 突破1 万美元，即2008 年成立了国家级“高花费疾病计划(EDP)”。

从海外已有经验来看, 仅靠任何一个单方力量解决罕见病高值药物的用药是远远不够的，需以政府主导，制药企业、商业保险、社会慈善基金、患者自付等多方主体协同完成。如2021年中国罕见病大会上的参会专家RDPAC执行总裁康韦建议，“完善罕见病多层次保障体系，一方面在国家医保目录中纳入更多的罕见病药品，降低报销门槛，提高报销比例；另一方面通过设立高值罕见病药物专项基金、加快推动重特大疾病的保障和救助机制，将造成重大医疗负担的罕见病纳入救助范围，提升保障水平。此外，还可探索通过商业健康保险的方式进行补充。”^[10]

其他一些的策略性建议，比如对罕见病药物定价采用差异化的评价体系，量价挂钩原则，即根据不同疾病确诊人数的差异，如10万人、1万人、1千人、100人级别，对治疗药物进行差异化的评价体系，设置不同的医保准入价格标准。

总得来说，无论是“基本医疗保险+多层次保障”还是国家专项基金模式，理想的配套机制 都应是在疾病的诊断、治疗、处方、药品供应、结算等各环节体现“以患者为中心”， 在保证患者切实享受保障待遇的前提下，提高基金的使用效率，合理维护基金安全^[11]。

罕见病道阻且长，但只要学界、业界、各级政府、和社会群体里的你我他，愿意一起努力，对于罕见病甚至超级罕见病药物的研究与应用，最终会受益我们每个参保人，实现真正的“健康中国，一个都不能少”。

参考

1. ^ https://www.sohu.com/a/493219789_161795
2. ^ https://zh.wikipedia.org/wiki/罕见病
3. ^ http://www.xinhuanet.com/politics/2019-03/09/c_1124211779.htm
4. ^ 《中国罕见病定义研究报告2021》
5. ^ Tambuyzer, E., Vandendriessche, B., Austin, C.P. et al. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nat Rev Drug Discov 19, 93–111 (2020). https://doi.org/10.1038/s41573-019-0049-9
6. ^ 《中国罕见病高值药物医疗保障研究报告》
7. ^ https://m.jiemian.com/article/6954142.html
8. ^ http://www.phirda.com/artilce_23723.html?cId=1
9. ^ https://rarediseases.org/new-study-investigates-the-number-of-available-orphan-products-generics-and-biosimilars/
10. ^ 《中国罕见病高值药物医疗保障研究报告 》
11. ^ http://www.nhc.gov.cn/xcs/mtbdm/201608/72081b9d748f4ddfa0b49c33f17fe4c4.shtml

用数学上的概率统计来简要回答，你就会发现这是群多么庞大而需要大家关注的群体。

在我国，罕见病被定义为发病率低于五十万分之一的疾病。

目前大约有7000种罕见病，占人类已知疾病的10%，假设平均发病率是百万分之一：

7000种罕见病的总发病率达到了(1-0.999999^7000)=0.7%

那么我国14亿同胞里，患病人口的数学期望值为14亿*7000/1百万=1.4b*7k/1M=980万人！

约1000万同胞是什么概念？

这是我国最大城市——上海外环内的总人口数！

即便带上全部区县、全国只有十几座大城市人口数过千万！

台湾省总人口才2300万！

这是2021年全国高考的报名人数！

这是2021年全国出生人数！

这是中国人民解放军总人数的4倍多！

我们不应该放弃数量占疾病总数10%的罕见病！

我们绝不应该放弃千万同胞，仅仅是他们得了罕见病！

推及全球70亿人，全球更是大约有5000万甚至更多的患者，这个人数在世界各国人口数中能排进前30！

以上只是发病平均概率在一百万分之一的罕见疾病，倘若覆盖到万分之一的范畴，上述数字还将成倍扩大！

是的，罕见病概率虽然很低，但落在谁的身上，落在那个家庭里那就是100%。如果问题中的普通人是指健康人群或者家庭里都没有相关患者的人，那么好像从硬性层面，确实和罕见病谈不上什么关系。但如果按照这个逻辑，其实这个世界上很多事情都跟普通人没有关系，不是么。

但是呢，有句话说的好，看一个社会或者一个国家的进步，可以从它对这个社会弱势群体所释放出来的善意中就能很直接的看出来。罕见病患者是一群特殊的病患。患者人数少，意味着药品需求小、成本高。世界上已确认的7000多种罕见病中，仅约5%具备有效的治疗药物；即使有药，动辄百万元的年治疗费也非普通人能够承受。而之所以，这类罕见病的药物如此之贵，正是由于其市场太小，所以没有住够的经济价值去驱动药厂花大力气去研发相应的药物，这就导致这部分群体一生可能都要在永远看不到希望的情况下度过，极其悲惨。所以这类药物，又有一个很形象的别称：孤儿药（美国对孤儿药的定义，是指治疗影响少于200,000美国公民的疾病的药物，诊断试剂及疫苗）。

而1983年颁布的孤儿药法案（Orphan Drug Act，ODA）就是一个里程碑，它制定了一系列政策用以激励企业加大对孤儿药的研制和投入。比如7年研发市场独占，这个市场独占的意思是产品上市后7年之内其他公司不可以研发，也就是无法进行临床试验。减税，现金补助，上市快速通道等。那这个法案的颁布有效吗？当然有，法案颁布之前，排的上号的只有38种孤儿药，而到2015年，已经有3580个孤儿药被指定，500个孤儿药已经批准上市。虽然还有很多群体暂时得不到帮助，但无疑是这个社会的改变，给了更多人以希望。

所以，我认为在我们有余力之时，还是应该主动去了解并关注这类罕见的疾病，只有这样，才会让这部分群体的生活逐渐重燃希望。毕竟再小的群体也不该被放弃。比如去年底，经由医保谈判“灵魂砍价”，每针70万元的罕见病药物“诺西那生钠注射液”降至3.3万元。目前，国内共有60余种罕见病用药获批上市，其中涉及25种罕见病的40余种药物被纳入国家医保目录。而这看似小小的每一步背后，都有很多的笑脸重新绽放。

但是不得不说，我国目前在罕见病上要走的路还有很长，就连专门的病区，国内目前也只有浙大二院罕见病诊治中心这么一个。

不过，罕见病的未来，我认为还是很乐观的，因为大部分的罕见病都属于遗传度比较高的基因病，而随着基因编辑技术的飞速发展和普及，相信罕见病治疗和药物的研发效率和成本，相比以前会有一个质的飞跃。

比如被称为“死亡之舞”的亨廷顿舞蹈症，在19世纪被发现后的很长一段时间里，在治疗层面几乎停滞不前^[1]。

即便到了1993年，研究人员真正认识到，亨廷顿舞蹈症是一种单基因突变导致的常染色体显性遗传病，而其最关键的致病基因位于4号染色体短臂上，叫做Htt。患者体内的Htt基因出现了序列异常，多出了很多个由DNA碱基C-A-G组成的重复，比如正常人的C-A-G重复序列数在6-35之间，而患者C-A-G重复序列数往往大于35，举个例：

正常人的相关基因序列大概是这样：前端碱基序+CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG+后端碱基序列

病人相关基因序列大概是这样: 前端碱基序列+CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG+后端碱基序列

其中CAG序列重复超过36次就可能会发病, 而从统计数据来看重复次数越多发病越早^[2]。C-A-G三个碱基，对应的氨基酸是谷氨酰胺，缩写是Q。因此，病人的Htt基因就会生产出一个含Q量特别大的异常蛋白质。这种蛋白质在大脑的神经细胞内会彼此聚集形成沉淀，杀死神经细胞，从而逐渐出现从情绪到智力，从运动机能到说话能力的衰退。从这个意义上说，亨廷顿舞蹈症虽然发病率不高，但是发病机理和症状，都和其他更为常见的神经退行性疾病，比如帕金森氏症和阿尔茨海默症，有相当程度的相似。

但即便有了这样的认识，在接下来的十多年里，对于这种疾病的药物研发依然没有大的进展。

但在2019年，我国复旦大学的科学家团队就做了一次大胆的尝试，它们决定干脆绕过这些问题，直接简单粗暴的消灭含Q量高的这个坏蛋白^[3]。简单来讲，他们的方法如下：在结合了化合物芯片与前沿光学方法的前提下，进行高通量大规模的筛选，他们找到了一种很特别的化合物分子。这个分子的特性有点像双面胶，能够一头特异性的黏住坏蛋白（含Q量高的HTT蛋白），一头黏住专门负责降解蛋白质的细胞内垃圾处理厂（巨噬体），这样一来就可以硬生生地把坏蛋白拖到垃圾处理厂消灭掉了。同时研究团队也证明，在亨廷顿舞蹈症的动物模型上，这种分子双面胶能够有效地改善疾病症状。虽然这项研究还主要是证明了这种技术路线的可行性，距离真正用这种分子双面胶来治疗人类患者可能还有一段相当长的距离。比如说，需要进一步优化这种化学物质的结合能力，需要在不同的动物模型上证明它的药效和安全性。但基于亨廷顿舞蹈症长期以来根本无药可治的现状，这项研究成果无疑为患者带来了明亮的曙光。

参考

1. ^ Woolf A. Witchcraft or mycotoxin? The Salem witch trials[J]. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology, 2000, 38(4): 457-460.
2. ^ Bhattacharyya K B. The story of George Huntington and his disease[J]. Annals of Indian Academy of Neurology, 2016, 19(1): 25.
3. ^ Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT-LC3 linker compounds, Li Z et al, Nature, 2019

道理很简单。因为罕见病的发病率低，种类多，我国人口基数大。下边我一个一个说。

罕见病的要求是发病率小于二十万分之一，我们就假设是百万分之一。但罕见病的种类很多，有七千多种，所以人群中患有罕见病的人的期望就是千分之七。

而我国有14亿人，就有一千万人患有罕见病。这个数量足以引起重视了。

而重视罕见病，还有另一个原因：这一千万人中的每个人所患的病，都只有百万分之一的发病率，这就导致我们对其中的大部分疾病的研究都相当不足。这就是矛盾所在：千分之七，一千万人所患的病，都是百万分之一发病率的、研究不够充足的疾病。