免疫检查点 PD-1 抑制剂与 CAR-T 细胞联合应用是否对实体瘤造成致命性的打击？ 第1页

谢不邀……不过这个问题我还真能回答诶。

首先给个干脆利索的结论——不能……这两种疗法虽然都针对的是肿瘤免疫抑制，但其实它们都没有办法从根本上扭转肿瘤的免疫抑制。

免疫系统有一个特点，就是一般情况下它能自己控制自己，一方面是避免过于强烈的免疫反应把自己搞挂了，另一方面是在感染的后期机体进入一种免疫抑制的状态——这对于我们的祖先来说是有重要意义的，要知道生病时的很多不适其实都是自身免疫系统工作的表现，整天病殃殃的怎么去打猎呢，怎么躲避凶猛的野兽呢。

不过，免疫系统自己这样悄悄开了后门，就不免得要被一些坏家伙恶意地利用起来了。

很多患者在终末期依然可以正常产生免疫细胞，但它们对肿瘤已经毫无办法了。而免疫疗法归根结底是要帮助人体自身的免疫系统更好地对付癌细胞。CAR-T为患者输入了大量靶向性强的效应T细胞，用这些“外援”（准确地讲应该是出口转内销）攻击癌细胞。不过大家都知道，CAR-T对实体瘤的疗效就是个渣。（扩展阅读：杀死癌症的一千零一种可能：Emily的故事（一））

PD-1/PD-L1单抗在这个问题上深入了一步，PD-1这样的“免疫检查点”如同一个钥匙孔，轻轻一转就锁住了T细胞的功能，而癌细胞表面的PD-L1就如同一把钥匙，PD-1/PD-L1单抗一个堵住了钥匙孔，一个绑住了钥匙，在一定程度上缓解了T细胞的抑制，然而一旦停药，T细胞又很快回到消极怠工的状态。（扩展阅读：如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医学奖「癌症免疫疗法」？它对癌症治疗的意义有多大？）

【这是PD-1/PD-L1单抗抗癌药物工作原理的一个很糙的草图】

问题来了，既然归根结底，CAR-T和PD-1/PD-L1抗体药还只能算是扬汤止沸，那这一切幕后的黑手又是什么呢？

之前的文章呢曾经揭露过免疫系统中出的叛徒MDSC（扩展阅读：对抗肿瘤，免疫系统为啥不给力？因为他们中出了叛徒），这货不但自己背叛革命，屠杀革命同志（正常的免疫细胞），还会把调节T细胞和巨噬细胞带着跑偏，成为造成肿瘤免疫抑制微环境的一大元凶。

不过，MDSC还只是免疫系统不给力的一方面原因，T细胞消极怠工，它自身的因素也是相当关键的——那就是后面着重要讲的“T细胞耗竭”啦。

在免疫系统经受病毒、细菌、寄生虫的慢性感染以及癌症的考验时，针对相应抗原的效应T细胞很多都会逐渐丧失功能，甚至彻底消失不见，就好像它们在对抗“外敌入侵”的过程中筋疲力尽了一样，这种现象被称为“T细胞耗竭”。T细胞耗竭受免疫细胞内外多种因素的调节，而PD-1就是细胞自身固有的负调控机制中非常重要的部分。在转录组水平上，耗竭T细胞和原始CD8+ T细胞、效应T细胞以及记忆T细胞都有很大的差别。另外，虽然T细胞耗竭是由于T细胞持续接触相应抗原（如慢性感染中的病原体以及癌症患者的癌细胞）所导致的，然而当T细胞进入到耗竭状态中，即便移除抗原，T细胞也不能恢复到效应T细胞或者记忆T细胞的状态。人们开始接受这样的共识，T细胞耗竭是T细胞进一步分化的结果，甚至是T细胞分化的最终状态。

我们都知道，作为一个T细胞，它的命运当然要靠自我奋斗，但还是要考虑历史的进程——细胞的分化在多数条件下，就是这样一个不可逆的历史进程。那要使耗竭的T细胞重新振作起来焕发新生，在一定程度上是一个细胞重编程的问题了，也就是说，这其实和让已分化的细胞脱分化，变成多能干细胞是类似的套路了。

那PD-1/PD-L1单抗能否做到这一点呢？去年，在两篇背靠背的《Science》文章中，这个问题就有了初步的答案。科学家先找到一个慢性感染的小鼠模型，得到耗竭T细胞、效应T细胞、记忆T细胞、原始CD8+细胞等一系列的相关免疫细胞。然后经PD-L1单抗处理，就可以比较处理前后耗竭T细胞的状态改变啦。

【PD-L1处理并不能逆转耗竭T细胞（TEX）开放染色质区域的变化（引自Pauken 2016）】

在这里呢他们使用了这样的分析方法：细胞分化可以看作是不同基因选择性转录的结果，科学家们通过高通量测序，分析了各种细胞的“开放染色质区域（OCR）”——开放染色质区域和转录模式相关，染色质结构越松散，这里的转录强度也就越大。而结果表明，尽管通过PD-L1单抗处理，这部分耗竭T细胞的OCR和一般的耗竭T细胞并没有什么区别——也就是说，尽管用了PD-L1单抗，耗竭T细胞依然是耗竭T细胞。这就解释了，为何PD-1/PD-L1抗体药可以提高T细胞对肿瘤的火力，然而一旦停药，T细胞又很快回到消极怠工的状态。

我们当然不能否认PD-1/PD-L1单抗是对抗癌症相当优秀的药物——它已经比之前的靶向药好太多啦，已经摸到了敌人的指挥部。不过呢，对于它打根儿上还没能真正逆转免疫抑制这件事还是要看得清楚。这样，想必PD-1/PD-L1单抗和“敢死队”CAR-T疗法联用，能有大好效果的可能性也就不太大了。

PS：题主@芝士喵 不是小姐姐么？怎么变成小哥哥了……有点不开心……