人类是如何利用微生物来抵御微生物危害的？

人类利用微生物抵御微生物危害，这是一种在自然界普遍存在、我们巧妙学习并加以利用的策略，其核心在于“以菌制菌”或“以菌抗菌”。这种方式贯穿了人类历史，从古代的食物发酵到现代的生物防治和医学治疗，都体现了微生物在维护我们健康和环境安全方面的作用。

下面将详细阐述人类是如何利用微生物来抵御微生物危害的：

一、微生物在人类日常生活和健康中的直接应用：

这是最常见也最直接的利用方式。我们通过有选择地培养和利用某些有益微生物，来抑制或消灭有害微生物。

1. 益生菌（Probiotics）在维持肠道健康中的作用：
原理：人体肠道内存在着数以万亿计的微生物，形成一个复杂的微生物群落，其中既有益生菌也有潜在有害菌。当有害菌过度生长或失衡时，会导致腹泻、便秘、消化不良、免疫力下降等问题。益生菌，如乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium），能够进入肠道，与有害菌竞争营养物质和附着位点，从而抑制有害菌的生长。
具体机制：
竞争性排斥：益生菌和有害菌争夺肠道壁的附着位点和可用的营养物质，占位多的益生菌可以阻止有害菌定植。
产生抗菌物质：许多益生菌能够产生乳酸、醋酸、过氧化氢（H₂O₂）、细菌素（Bacteriocins）等物质，这些物质可以直接杀死或抑制有害菌的生长。
调节肠道pH值：益生菌发酵碳水化合物产生酸，降低肠道pH值，为大多数有害菌提供不利的生长环境。
增强肠道屏障功能：益生菌可以促进肠道上皮细胞的紧密连接蛋白表达，增强肠道屏障的完整性，阻止有害物质和微生物通过肠道进入血液。
免疫调节：益生菌能够与肠道相关的淋巴组织（GALT）中的免疫细胞相互作用，调节局部和全身的免疫反应，增强免疫系统对抗病原体的能力。
应用：日常生活中，酸奶、发酵乳、泡菜、纳豆等发酵食品中富含益生菌。在医药领域，益生菌制剂被广泛用于治疗和预防腹泻（如抗生素相关性腹泻、旅行者腹泻）、肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD）等。

2. 抗生素（Antibiotics）的发现和应用：
原理：抗生素是微生物（主要是细菌和放线菌）产生的，能够选择性地杀死或抑制其他微生物（主要是细菌）生长的化学物质。这是微生物在生存竞争中演化出的强大武器。人类发现了这些天然抗生素，并将其用于治疗由细菌引起的疾病。
具体机制：抗生素的作用机制多种多样，包括：
抑制细菌细胞壁合成：如青霉素（Penicillin）和头孢菌素（Cephalosporins），它们阻止肽聚糖的交联，导致细菌细胞在渗透压作用下破裂。
抑制蛋白质合成：如四环素（Tetracyclines）、大环内酯类（Macrolides，如红霉素 Erythromycin）、氨基糖苷类（Aminoglycosides，如链霉素 Streptomycin）等，它们作用于细菌核糖体，阻碍氨基酸链的延伸。
抑制核酸合成：如氟喹诺酮类（Fluoroquinolones，如环丙沙星 Ciprofloxacin）抑制DNA复制中的DNA旋转酶（Gyrase）和拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV），影响DNA的复制和修复。
干扰细胞膜功能：如多粘菌素（Polymyxins）结合细菌细胞膜的脂多糖（LPS），破坏细胞膜的完整性。
抑制代谢途径：如磺胺类药物（Sulfonamides）和甲氧苄啶（Trimethoprim）抑制细菌叶酸合成的关键酶，而人类可以通过食物获取叶酸，因此对人类毒性较低。
应用：抗生素极大地改变了人类与细菌疾病的斗争史，挽救了无数生命。它们被用于治疗各种细菌感染，如肺炎、败血症、尿路感染、皮肤感染等。

3. 疫苗（Vaccines）的原理与微生物关联（间接利用）：
原理：疫苗并非直接利用微生物来抵御微生物，而是利用微生物的某些成分（如减毒、灭活的病原体，或病原体的特定蛋白/多糖）来“欺骗”人体的免疫系统，使其产生对该病原体的特异性免疫反应。当真正的病原体入侵时，人体免疫系统能够快速而有效地将其清除。
具体机制：疫苗通过暴露人体免疫系统于无害或低毒性的病原体相关分子（抗原），诱导免疫细胞（如B细胞产生抗体，T细胞产生细胞因子或直接杀伤细胞）的记忆。这种记忆确保了二次暴露时，能够迅速激活并产生保护性免疫。
应用：疫苗是人类预防传染病最有效的手段之一，如针对天花、脊髓灰质炎、麻疹、百日咳、流感、COVID19等病毒和细菌性疾病的疫苗。

二、微生物在农业和环境领域的应用：

1. 生物农药（Biopesticides）和植物保护：
原理：利用具有杀虫、杀菌或除草活性的微生物及其代谢产物来防治病虫草害，减少化学农药的使用，从而保护环境和人类健康。
具体类型和机制：
苏云金芽孢杆菌（Bacillus thuringiensis，Bt）： Bt 是一种土壤细菌，它在繁殖过程中会产生特殊的蛋白质晶体（Bt毒素）。这些毒素对特定的昆虫（如鳞翅目幼虫）具有高度选择性的毒性。当昆虫摄食含有Bt毒素的植物后，毒素会在其肠道内溶解并产生具有细胞毒性的亚单位，穿透肠壁，破坏细胞膜，导致昆虫死亡。这是最成功的微生物杀虫剂之一。
真菌杀虫剂：如绿僵菌（Metarhizium anisopliae）和白僵菌（Beauveria bassiana）。这些真菌可以感染昆虫，钻入其体腔，消耗其营养，并产生毒素，最终导致昆虫死亡。
细菌杀菌剂：如枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）和木霉菌（Trichoderma spp.）。这些微生物可以通过竞争营养、产生抗生素、诱导植物抗性或寄生于病原真菌来防治植物病害。例如，木霉菌可以寄生于引起植物根腐病的病原真菌，直接消耗其养分，并产生拮抗物质抑制其生长。
病毒杀虫剂：如杆状病毒（Baculoviruses），它们对特定的昆虫高度特异，感染昆虫后在细胞内大量复制，导致昆虫死亡。
应用：生物农药在有机农业和可持续农业中扮演着越来越重要的角色，它们对环境友好，对非靶标生物毒性低。

2. 植物促生微生物（Plant GrowthPromoting Microorganisms，PGPM）：
原理：一些微生物能够与植物建立共生或关联关系，通过多种机制促进植物生长，并间接帮助植物抵御病原体的侵害。
具体机制：
固氮作用：如根瘤菌（Rhizobium），它们与豆科植物形成共生，将空气中的氮气转化为植物可吸收的氨，减少了对氮肥的需求。
溶解磷酸盐和钾：一些细菌和真菌能够分泌有机酸或酶，将土壤中难溶性的磷酸盐和钾盐溶解，提供给植物吸收。
产生植物激素：一些微生物能够合成生长素、赤霉素、细胞分裂素等植物激素，促进植物的生长发育。
诱导植物抗性：一些微生物可以激活植物的防御系统，使其对病原体的侵染产生更强的抵抗力（Systemic Acquired Resistance, SAR 或 Induced Systemic Resistance, ISR）。
生物防治： PGPM中的某些菌株也具有直接抑制病原菌的作用，例如通过竞争、产生抗生素或寄生。
应用：将这些微生物作为生物肥料或生物防治剂施加到土壤或种子表面，可以提高作物产量，改善植物健康，并减少化学肥料和农药的使用。

3. 生物修复（Bioremediation）：
原理：利用微生物的代谢能力来降解或转化环境中的污染物，包括一些由有害微生物产生或与有害微生物相关的物质（如农药残留、重金属、石油泄漏等）。
具体机制：许多微生物（细菌、真菌、藻类等）能够代谢各种有机物，将其分解为无害的二氧化碳、水等。例如，某些细菌能够降解农药分子，将它们分解为对环境影响更小的物质。
应用：用于处理被污染的土壤和水体，如石油泄漏后的海洋清理、工业废水处理等。

三、微生物在发酵食品和工业生产中的作用：

虽然这主要不是直接“抵御”微生物危害，但通过有控制的发酵过程，我们利用微生物产生的次级代谢产物来改善食品安全性、风味和保存性，间接避免了腐败和致病微生物的过度生长。

发酵过程的抑菌作用：
产生酸性环境：乳酸菌发酵产生的乳酸会降低pH值，抑制许多腐败菌和致病菌的生长，如酸奶、泡菜、香肠等的生产。
产生酒精：酵母发酵产生的酒精具有一定的抑菌作用。
产生抑菌物质：例如，某些霉菌（如酱油曲霉）在发酵过程中可能产生天然的防腐物质。
应用：确保了食品在加工和储存过程中的安全，避免了由有害微生物引起的食物中毒。

总结来说，人类利用微生物抵御微生物危害的策略可以归纳为：

直接利用有益微生物的生物功能：如益生菌的竞争和抗菌作用，抗生素的杀菌作用。
利用微生物产生的代谢产物：如Bt毒素的杀虫作用，抗生素的药用价值。
训练免疫系统识别和清除病原体：通过疫苗，虽然是间接利用。
利用微生物的降解和转化能力：如生物修复，去除环境中的有害物质。
通过可控的发酵过程，创造不利于有害微生物生长的环境或产生抑菌物质。

这种“以菌制菌”的智慧，体现了人类对自然界深刻的理解和巧妙的运用，是可持续发展和维护人类健康的重要基石。随着科学技术的进步，我们对微生物的认识不断深入，未来还将发掘出更多利用微生物来解决健康、环境和社会问题的途径。

网友意见

新年第一答。

我来介绍一种专门捕食细菌的“猎手细菌”——蛭弧菌（Bdellovibrio）

蛭弧菌：体型很小，有一根单鞭毛，游动速度非常快的弧状细菌。捕食其他细菌（主要是革兰氏阴性细菌），以猎物的细胞质为食（bdello 这个前缀的原意是“水蛭”，可以说是非常形象了）。

蛭弧菌是一种好氧菌，从氧化氨基酸和乙酸盐中获取能量。此外，蛭弧菌可以同化核苷酸，脂肪酸，多糖，甚至可以直接将一些猎物中的蛋白不裂解而是直接吞下。

先给个“太长不看版”的总结：

在蛭弧菌的生长周期中，一部分时间是可以快速游动，自由“打猎”的时间，在这段时间，蛭弧菌是不会分裂繁殖的；另一部分时间是其在猎物细胞内部进行寄生复制的时期。

当蛭弧菌附着到猎物身上时，他们会在猎物的细胞壁上钻一个很小的洞，然后自己挤进去。

很狡猾的是，蛭弧菌并不会直接把猎物细胞的内膜钻透，因为一旦直接将细菌穿透，由于细胞的渗透压，细胞质会不断从内渗出。

所以蛭弧菌会在猎物的内膜和外膜中间寄生，然后才钻透内膜，取食猎物细菌的细胞质，进行自我复制和繁殖。

在此过程中，蛭弧菌原本弧状的身体会增长为线状，然后分裂为多个小的弧形子细胞。

子细胞在成熟后会长出鞭毛，并水解已经死掉的猎物细胞的细胞壁，从而释放出来，继续游走去感染下一个细菌。

蛭弧菌的整个生命周期如下图所示，接下来是更详细的讲解。

蛭弧菌的整个生命周期大约可以被分为一下几个部分：

首先，在捕食阶段，蛭弧菌会高速游动，寻找猎物。但是似乎没有证据表明这种捕猎的过程是需要某种化学浓度梯度的，而且蛭弧菌似乎也并没有群体感应……（这个过程还没有被完全研究清楚）

当蛭弧菌发现猎物后，它们先会有一小段时间反复试探确认，然后会用自己没有鞭毛的一端去“贴住”猎物细菌。就像两只狗狗见面，相互之间会嗅一会儿，然后确定是不是可以舔毛做朋友。

接着，蛭弧菌会用各种酶在猎物细菌的外表面钻一个很小的孔。这个孔甚至比蛭弧菌本身还要小。而且当蛭弧菌从这个小孔中挤进猎物细菌中后，由于膜系统的流动性，小孔会自动关闭，从而不让更多的胞内物质流失到细胞外。

而一旦蛭弧菌进入了猎物的细胞周质后，会把自己的鞭毛切掉，然后进入自身DNA的合成和复制等的过程，为下一步做准备

在这时候，蛭弧菌的细胞形态也会发生变化，之前的杆状呈现出简短宽钝的形状，这种形态被叫做“异形体”（bdelloplast）

接着，蛭弧菌通过各种ABC-type transporter 系统开始吸食猎物的细胞质，它们需要把带电的有机物从猎物的细胞质中，转移到自己的体内，包括各种氨基酸，多肽，磷酸盐，硝酸盐，有机物等。目前还不清楚在这个过程中，猎物的膜上各种转移系统是在反向运转物质，还是蛭弧菌在主动将自己产生的物质（比如水解酶）注入猎物的胞质中（目前有的证据表明这个过程可能性更大一些，因为至少有15种水解酶被预测是在细胞外产生的）。

蛭弧菌体内只能合成11种氨基酸，而且缺乏10种氨基酸的降解途径。但是蛭弧菌是需要全部必须氨基酸才能合成蛋白质的。这说明蛭弧菌只能在获取了猎物细菌体内的其他氨基酸以后，才能进行其自身蛋白质的合成。

在猎物细胞中，蛭弧菌可以增长到其本身长度的数倍，形成丝状体。而这些增加的生物量，推测都是蛭弧菌用猎物体内的氨基酸等合成的。

已经长成丝状的蛭弧菌在下一步将会形成新的细胞壁，分裂成新的子细胞。这个过程和普通的细菌一分为二的分裂相似但又不同。因为蛭弧菌新复制的DNA数量取决于降解了多少猎物本身的遗传物质。所以从丝状体中新分裂形成的蛭弧菌子细胞数，似乎并没有一定的规律。

当猎物体内的物质被消耗殆尽，蛭弧菌的分裂也基本完毕，此时子细胞们会重新长出鞭毛，并且分泌水解酶，将猎物的细胞壁破坏，释放所有的子细胞，开始新一轮的感染。

至此，蛭弧菌的生命周期完成了一整轮；在实验室条件下，整个过程大约需要4小时。

以上是一个典型的蛭弧菌的“一生”。但是，大自然最最有意思的地方是，几乎“凡事”都会有“例外”。

之前说过，蛭弧菌的生命周期大致分为两部分：快速游动，并不分裂繁殖的“打猎期”和进入猎物细胞中专门增长繁殖的“增殖期”。但也有极少数蛭弧菌，在其“打猎期”也会繁殖。这些特立独行的个体会长成非常长的，螺旋状丝状体，然后再分裂成弧状的子细胞们。至于为什么会有这样的特例，原因还不太清楚，可能这些特别的蛭弧菌是为了适应环境的突变而产生了分化。

写到这里，估计又会有人问“你们研究这些东西有什么用？”

自从1960年这些“猎手细菌”被偶尔发现以来，人们一直在想是否可以利用它们来消灭致病菌。现如今，由于越来越多的致病菌对抗生素产生了抗药性，各种过去广泛被应用的抗生素在细菌的自然演化面前显得越来越捉襟见肘，新型药品的开发迫在眉睫，但本质上依然难以避免超级细菌的产生。所以，利用蛭弧菌来更高效的对付这些超级细菌的呼声在近些年越来越高。

2010年Dashiff等人研究了是否可以用这些“细菌猎人”来帮助清除对人体有害的细菌（总共测试了83种细菌，包括大肠杆菌等），发现蛭弧菌可以捕食并控制其中68种细菌，使有害菌数量急剧减少（具体类别会放在文章最后，感兴趣的朋友可以自行围观）。

不仅仅是单一种的有害菌，即便把各种不同的细菌混合起来，蛭弧菌照样可以消灭几乎同量的有害菌。更有意思的是，不但单个细菌可以被蛭弧菌捕食，即便是某些细菌可以形成细菌膜（通常是为了保护细菌并且加强细菌个体之间的联系，形成细菌膜之后会更难被杀死），一旦被蛭弧菌附着，也会在24小时之内有明显个体减少，而且随着时间增加可以进一步降低致病菌的数量。

但是蛭弧菌并不是在所有条件下都能有效捕食的，它们的最适宜生活温度在25-37摄氏度，而且无法在无氧或是微氧的条件下猎取（因为它们本身是好氧菌）。这对于将蛭弧菌直接应用于微调肠道微生物的前景是一个很大的桎梏。

当然，“吃一片满含蛭弧菌的药片来控制细菌感染”这种想法，即使在现在，依然是过于疯狂。

目前的科学研究致力于蛭弧菌如何对猎物进行辨别，都有哪些关键的裂解酶和水解酶在入侵过程中发挥重要作用，这些作用的机理，以及我们是否可以人工合成类似的酶等方向。

最近的一些实验，有往感染的小鼠的静脉中直接注射活体蛭弧菌的。最后的结果看起来蛭弧菌并没有对小鼠的健康造成危害，初步表明这些猎手细菌无毒，而且不会引起免疫反应。

比较糟心的是，很多实验表明，蛭弧菌的使用效果目前还达不到抗生素的效果。

另外，动物实验的结果虽然看起来不会引起免疫反应，但最近的研究表明，蛭弧菌还是会和动物的免疫细胞有反应，而且会被免疫细胞消灭掉很大一部分。也许这是为什么蛭弧菌的效果较差的原因之一。

而蛭弧菌疗法的另一个缺点是，一旦使用过蛭弧菌做治疗的话，很可能身体会产生相应的抗体，这会使得“蛭弧菌疗法”只能使用一次……颇有点一次性的意味。

我们都希望“用魔法打败魔法”，可是目前看起来，这条道路依然漆黑而漫长。

注：可以被蛭弧菌杀死的细菌：Acinetobacter, Aeromonas, Bordetella, Burkholderia, Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Listonella, Morganella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella, Vibrio, Yersinia

蛭弧菌无法杀死的细菌：

Campylobacter, Stenotrophomonas, Mycobacterium, Enterococcus, Staphylococcus（有争议，因为2020年意大利科学家发现Staphylococcus也会被蛭弧菌捕食）

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