阿尔兹海默症的病因是什么？
核心病理特征：大脑中的“罪魁祸首”
首先，我们需要了解阿尔茨海默病在神经科学层面的主要病理变化，这有助于我们理解其可能的病因。最广为人知的两大病理标志是：
1. β淀粉样蛋白（Aβ）斑块（Amyloid Plaques）的形成与沉积：
β淀粉样蛋白是一种由叫做“淀粉样前体蛋白”（APP）的大型蛋白在酶的作用下切割而成的短肽。在正常大脑中，APP也会被切割，产生的β淀粉样蛋白片段会发挥一些生理作用，然后被清除。
然而，在阿尔茨海默病患者的大脑中，APP的切割方式发生了异常，导致β淀粉样蛋白的产生过量，或者其清除机制受损。这些过量的β淀粉样蛋白会聚集在一起，形成小的、可溶性的寡聚体，这些寡聚体被认为是毒性最强的形式，能够损伤神经元。随着时间推移，这些寡聚体进一步聚集，形成不溶性的淀粉样蛋白斑块，沉积在大脑的神经元之间。这些斑块会阻碍神经信号的传递，激活免疫细胞（如小胶质细胞），引发持续的炎症反应，进一步损害神经元。
2. Tau蛋白的异常磷酸化与神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFTs）的形成：
Tau蛋白是一种存在于神经元中的微管相关蛋白，其主要功能是稳定微管，微管是神经元内部的“交通系统”，负责运输营养物质和信号分子。
在阿尔茨海默病中，Tau蛋白会发生异常的磷酸化（即添加磷酸基团）。异常磷酸化的Tau蛋白会脱离微管，并且自身聚集，形成螺旋状的纤维，最终在大脑的神经元内部形成神经纤维缠结。这些缠结会破坏微管的稳定性，导致神经元内部的物质运输中断，最终使神经元死亡。
多种因素如何“联手”导致疾病？
理解了这两大病理特征，我们就可以探讨导致这些变化的潜在病因了：
一、 遗传因素：
遗传在阿尔茨海默病中的作用是毋庸置疑的，但并非所有患者都有明显的遗传倾向。
早发型阿尔茨海默病（EarlyOnset Alzheimer's Disease, EOAD）：
这是一种罕见类型，通常在65岁之前发病，占所有阿尔茨海默病的不到5%。这类疾病的病因与特定的基因突变高度相关，且具有很强的家族遗传性。主要涉及以下三个基因的突变：
淀粉样前体蛋白基因（APP gene）： 位于21号染色体。APP基因的突变可以直接影响β淀粉样蛋白的产生或其聚集特性。
早老素1基因（Presenilin 1 gene, PSEN1）： 位于14号染色体。早老素1是γ分泌酶（gammasecretase）的关键组成部分，γ分泌酶负责切割APP生成β淀粉样蛋白。PSEN1基因的突变会改变γ分泌酶的活性，导致产生更多、更具毒性的β淀粉样蛋白片段。这是早发型阿尔茨海默病中最常见的致病基因。
早老素2基因（Presenilin 2 gene, PSEN2）： 位于1号染色体。与PSEN1类似，PSEN2基因的突变也影响γ分泌酶的功能，导致β淀粉样蛋白异常。
这三个基因的突变通常遵循常染色体显性遗传模式，意味着如果父母一方携带了这些突变基因，其子女有50%的概率遗传到突变并患病。
晚发型阿尔茨海默病（LateOnset Alzheimer's Disease, LOAD）：
这是最常见的类型，通常在65岁以后发病。其病因更为复杂，遗传因素并非单一基因突变所致，而是多种基因的风险变异（risk variants）与环境因素共同作用的结果。
载脂蛋白E基因（Apolipoprotein E gene, APOE）：
这是晚发型阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素。APOE基因有三种主要的等位基因：ε2、ε3、ε4。
APOE ε4等位基因： 携带一个APOE ε4等位基因会增加患阿尔茨海默病的风险，携带两个APOE ε4等位基因则会显著提高风险，并可能导致更早的发病年龄。APOE ε4被认为会影响β淀粉样蛋白的清除，加速其在脑内的沉积，同时也可能影响胆固醇代谢、神经炎症和突触功能。
APOE ε3等位基因： 是最常见的等位基因，对患病风险没有显著影响。
APOE ε2等位基因： 相对少见，被认为具有一定的保护作用，可以降低患病风险。
需要强调的是，携带APOE ε4并不意味着一定会患上阿尔茨海默病，同样，不携带APOE ε4也不能完全排除患病可能。它仅仅是一个风险因子。
除了APOE，近年来全基因组关联研究（GWAS）还发现了许多其他与晚发型阿尔茨海默病风险相关的基因，如TREM2、CD33、CR1、CLU等。这些基因大多与免疫功能、脂质代谢、蛋白降解等过程有关，提示这些生理过程的异常也可能参与疾病的发生发展。
二、 环境与生活方式因素：
尽管遗传决定了部分风险，但环境和生活方式的影响同样不可忽视，尤其是在晚发型阿尔茨海默病中。这些因素可能与基因相互作用，加速或延缓疾病的进程。
心血管危险因素：
心脏和大脑的健康息息相关。许多导致心血管疾病的因素，如高血压、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖、吸烟等，也被证实会增加患阿尔茨海默病的风险。这些因素可能通过损害脑血管健康，影响脑部血流和氧气供应，增加脑部炎症，或影响β淀粉样蛋白的清除，从而促进疾病的发生。
高血压尤其受到关注，长期未控制的高血压会损伤脑内小血管，增加脑梗死的风险，而脑血管疾病和阿尔茨海默病常常同时存在，并可能相互加剧。
脑部创伤（Traumatic Brain Injury, TBI）：
有过严重或反复的脑部创伤史（如头部遭受撞击）的个体，患阿尔茨海默病的风险会增加。脑部创伤可能导致神经炎症、氧化应激，并可能促进β淀粉样蛋白和Tau蛋白的异常。
生活方式因素：
教育程度与认知储备： 较高的教育水平和丰富的脑力活动被认为能够建立更强的“认知储备”，即大脑在面对病理损害时仍能维持正常功能的能力。低教育水平和缺乏精神刺激可能使大脑更易受到损伤的影响。
睡眠质量： 研究表明，长期睡眠不足或睡眠障碍可能影响大脑对β淀粉样蛋白的清除。在睡眠过程中，大脑会清除代谢废物，包括β淀粉样蛋白。
饮食： 虽然具体“防病饮食”仍在研究中，但普遍认为地中海饮食（富含蔬菜、水果、全谷物、鱼类和健康的脂肪）可能对大脑健康有益，有助于降低心血管风险，从而间接降低阿尔茨海默病的风险。
社交活动和情绪健康： 保持积极的社交互动和管理情绪压力也被认为对大脑健康有积极影响。长期的社会隔离和慢性应激可能对大脑产生负面作用。
三、 其他可能的病因和机制：
神经炎症（Neuroinflammation）： 大脑中的免疫细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）在面对病理变化时会被激活，释放炎症介质。长期的、失控的神经炎症会加剧神经元的损伤和死亡。β淀粉样蛋白斑块和Tau缠结都可以触发神经炎症。
氧化应激（Oxidative Stress）： 这是指体内自由基的产生与抗氧化能力的失衡。氧化应激会损伤细胞成分，包括DNA、蛋白质和脂质，也可能加速β淀粉样蛋白和Tau蛋白的异常。
线粒体功能障碍（Mitochondrial Dysfunction）： 线粒体是细胞的能量工厂。线粒体功能异常会影响神经元的能量供应，并可能增加氧化应激，与阿尔茨海默病的发生发展有关。
突触功能障碍（Synaptic Dysfunction）： 在认知能力下降之前，突触的功能就已经开始受到影响。突触是神经元之间信息传递的连接点，它们的损伤会直接导致认知和记忆的丧失。β淀粉样蛋白寡聚体被认为是突触功能障碍的重要驱动因素。
代谢异常： 除了前面提到的心血管代谢因素，一些研究还在探索胰岛素抵抗等代谢问题是否直接或间接影响大脑健康，并可能与阿尔茨海默病的病理过程相关，甚至有人提出将其称为“3型糖尿病”。
感染和微生物组： 近年来，一些研究开始探索某些病毒（如疱疹病毒）或大脑微生物组的失衡是否可能在阿尔茨海默病的发生中扮演某种角色，但这方面的证据尚不充分且仍处于探索阶段。
总结来说，阿尔茨海默病不是由单一原因引起的，而是多种风险因素在漫长的时间里，通过复杂的生物化学和细胞机制，最终导致了大脑中β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白缠结、神经炎症、神经元死亡和脑萎缩。遗传奠定了基础（尤其是在早发型中），而生活方式和环境因素则像“催化剂”或“减缓剂”，在个体一生中共同作用，影响着疾病发生的可能性和进展速度。
因此，理解阿尔茨海默病的病因，需要从基因、大脑分子机制、全身健康状况、生活习惯等多个维度进行审视，这也是当前科学研究努力的方向，旨在找到更有效的预防和治疗策略。
网友意见
关于阿尔茨海默病的病因解释，β淀粉样蛋白（Aβ）假说一直是过去几十年来最重要，也是接受实验检验最多的理论。然而，基于这一假说的在研疗法纷纷在临床试验中“折戟沉沙”，这让研究人员们不断反思，对“β淀粉样蛋白”的理解是不是错了 。
近期发表在《神经病学》的一项研究再次引起了对该假说的探讨：“β淀粉样蛋白”可能不是疾病诱因，而是疾病发展的一种结果表现。
β淀粉样蛋白假说源于上世纪80年代。简单地讲，这一假说认为人体大脑中的Aβ的生成和降解过程之间的失衡导致大脑中Aβ的异常沉积，这引发的一系列反应最终导致大脑神经元的损伤和死亡，进而导致记忆和认知水平下降。
有没有弄反因果，是这种假说的争议之一。这次新研究的目的就是了解淀粉样变性和神经退行性病变与认知障碍发生的先后顺序。
研究团队来自加州大学圣地亚哥分校（UCSD）医学院，自2003年来，他们一直参与了“阿尔茨海默病神经成像计划”，关注与阿尔茨海默病相关的病理生理变化，以探索可以改善疾病早期诊断的方法。
此次分析从上述计划中纳入了747名受试者，其中305人认知正常，289人被诊断出轻度认知障碍，153人具有客观定义的细微认知困难（Obj-SCD）——Obj-SCD被认为是认知障碍和痴呆症的非常早期阶段，可以通过神经心理学测试来判断（比如评估学习新信息的效率、是否会犯一些特定错误）。此外，研究人员还对受试者进行了一系列的淀粉样蛋白PET扫描和大脑结构MRI检查。
通过观察四年来的影像检查结果，研究人员发现：相较于认知正常的受试者，出现细微认知困难的人群，大脑中淀粉样蛋白的沉积速度确实更快，但此时两组的淀粉样蛋白斑块浓度在统计学上并没有差异。细微认知困难人群还出现了大脑内嗅皮层的变薄，这是大脑中与记忆、导航和时间知觉有关的区域。
也就是说，在淀粉样蛋白大量沉积之前，细微认知困难人群的神经退行性病变就已经开始了。
另一个有意思的发现是，在患有轻度认知障碍的人群中，虽然在研究开始时，他们大脑中的淀粉样蛋白水平也比认知正常人群的更高，然而，随着时间过去，他们的淀粉样蛋白并没有更快地沉积，但大脑萎缩却更为广泛。
综合这些发现，研究人员认为，淀粉样蛋白斑块不一定是导致疾病的原因。加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学教授Mark W. Bondi博士指出：“这对于阿尔兹海默病治疗目标的研究具有重要意义，我们可能需要关注其他的病理机制。”
在解释疾病发生的其他潜在驱动因素中，tau蛋白也许算是“2号嫌疑人”，不少研究通过成像手段检测到，和Aβ相似，tau沉积也发生在阿尔茨海默病过程中。另外，针对阿尔茨海默病的在研药物靶点也正在趋向多元化，阿尔茨海默病药物发现基金会2019年发布的报告显示，处于临床开发阶段近100种在研阿尔茨海默病疗法中，大多数（74%）靶向Aβ和tau蛋白以外的创新靶点，其中一个主要方向是与衰老生物学相关的多种靶点。
除了治疗靶点，这项研究也提示了疾病早期诊断的新思路。尽早识别出高风险人群，有望进行潜在预防干预并监测疾病进展。Mark. Bondi博士介绍，“通过神经心理学评估，我们在疾病发展过程的更早期就‘捕获’到了细微的认知变化。”
随着人口老龄化，阿尔茨海默病牵动着许多家庭的心。阿尔茨海默病的诊断和治疗，都离不开对发病机制复杂性的深入了解。我们期待，随着对病因和发病过程的不断探讨，能迎来对抗阿尔茨海默病的有效手段。
同时，更广义而言，对于大多数人来说，阿尔茨海默病可能是遗传、生活方式和环境因素共同造成的，目前世界卫生组织指南建议通过健康生活方式来预防认知衰退和痴呆症。
参考资料
[1] Kelsey R. Thomas, et al., (2020). Objective subtle cognitive difficulties predict future amyloid accumulation and neurodegeneration, Neurology. DOI: 10.1212/WNL.0000000000008838
[2] Objective subtle cognitive difficulties predict amyloid accumulation and neurodegeneration. Retrieved Jan 6, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2019-12-subtle-cognitive-difficulties-amyloid-accumulation.html
[3] We Just Got More Evidence Our Leading Hypothesis About Alzheimer's Could Be Wrong. Retrieved Jan 6, 2020, from https://www.sciencealert.com/there-s-even-more-reason-now-to-stop-blaming-amyloid-plaques-for-alzheimer-s
[4]Reitz et al., (2012). Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review. International Journal of Alzheimer’s Disease. Doi: 10.1155/2012/369808
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